張小玲

(西安高新醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710075)

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產(chǎn)兒生后早期最重要的并發(fā)癥之一[1]。動(dòng)脈導(dǎo)管是存在于主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈間的重要血流通道，為胎兒期血液循環(huán)的重要組成部分[2]。如果在出生后動(dòng)脈導(dǎo)管未及時(shí)閉合，導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血流從左向右分流，從而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥[1，3]。因?qū)加蠵DA的早產(chǎn)兒進(jìn)行有效的治療是十分重要的。布洛芬為前列腺素合成酶抑制劑，能通過(guò)降低血液中血前列腺素水平，促使動(dòng)脈導(dǎo)管閉合，但屬于說(shuō)明書以外的用法，其療效及安全性尚存爭(zhēng)議[4-5]。本研究的目的是評(píng)價(jià)預(yù)防性口服布洛芬治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取西安高新醫(yī)院新生兒科2013年3月至2015年3月收治的胎齡小于30周的153例PDA早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為預(yù)防性治療組76例和常規(guī)治療組77例。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡低于30周，出生后24 h內(nèi)入院者，家長(zhǎng)同意并簽字，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并室間隔缺損等其它先天性心臟病，合并有其它嚴(yán)重畸形，肺動(dòng)脈高壓，血小板<50×109L-1，有癥狀性出血者，及導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，兩組早產(chǎn)兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、血常規(guī)、腎功能、Apgar評(píng)分等一般情況方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組具有可比性。

1.2方法預(yù)防性治療組于出生后24 h內(nèi)口服布洛芬混懸液(美林，40 g·L-1，上海強(qiáng)生制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)090305047)，首劑10 mg·kg-1，每間隔24 h后口服第二、三劑5 mg·kg-1布洛芬。常規(guī)治療組于出生后第3天行超聲檢查，對(duì)超聲證實(shí)存在PDA的患兒給予相同劑量的布洛芬口服。出生后24 h內(nèi)、第3天、第7天分別行心臟超聲檢查，并抽外周血檢測(cè)腎功、血常規(guī)，監(jiān)測(cè)有無(wú)不良反應(yīng)等。

1.3觀察指標(biāo)選取兩組早產(chǎn)兒出生后第3天及第7天動(dòng)脈導(dǎo)管的關(guān)閉率、尿素氮、肌酐等指標(biāo)以及少尿、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、重度腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生率作為主要觀察指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1兩組早產(chǎn)兒出生后第3天PDA關(guān)閉率及尿素氮和肌酐水平的比較預(yù)防性治療組在出生后第3天動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率均高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；預(yù)防性治療組在出生后第3天的尿素氮及肌酐水平與常規(guī)治療組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患兒出生后第7天PDA關(guān)閉率及尿素氮和肌酐水平比較預(yù)防性治療組在出生后第7天動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率均高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；預(yù)防性治療組在出生后第7天的尿素氮及肌酐水平與常規(guī)治療組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組早產(chǎn)兒出生后第3天PDA關(guān)閉率及尿素氮和肌酐水平的比較

表2 兩組早產(chǎn)兒第7天PDA關(guān)閉率及尿素氮和肌酐水平的比較

2.3兩組早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較在近期并發(fā)癥，如腎功損害、少尿、NEC、重度腦室內(nèi)出血發(fā)生率方面兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較/例(%)

3 討論

PDA是早產(chǎn)兒常見先心病，因其動(dòng)脈導(dǎo)管壁發(fā)育不成熟，出生后不能很好的建立呼吸，低氧和前列腺素E分泌不足是其外在因素[6]，其中，前列腺素是導(dǎo)致PDA形成的關(guān)鍵性因素[7]。PDA可并發(fā)多種危及新生兒生命的疾病，所以應(yīng)早期用藥能有效降低各種并發(fā)癥的發(fā)生。胎齡小于30周的早產(chǎn)兒如果出生后5 h動(dòng)脈導(dǎo)管直徑大于1.6 mm，那么很有可能發(fā)生癥狀性PDA[8-10]，癥狀性PDA可能的并發(fā)癥有：腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、NEC、支氣管肺發(fā)育不良[11]。這些并發(fā)癥均會(huì)影響早產(chǎn)兒的結(jié)局，而小早產(chǎn)兒早期容易發(fā)生呼吸窘迫綜合征，因?yàn)镻DA的存在影響治療效果，尤其在肺表面活性物質(zhì)治療，呼吸情況好轉(zhuǎn)后，肺動(dòng)脈壓力下降而出現(xiàn)大量的左向右分流，導(dǎo)致心力衰竭及呼吸情況再次惡化，甚至不能脫離呼吸機(jī)，而影響遠(yuǎn)期預(yù)后，常規(guī)治療組在3 d后完善心臟超聲，明確有PDA者才開始治療，但部分患兒因缺氧和酸中毒的因素而使治療效果差，甚至需要第二劑，甚至第三劑仍不能關(guān)閉時(shí)而需要手術(shù)治療，增加治療難度，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且早期治療可減少體循環(huán)低灌注后的不良后果和肺水腫，因此早期預(yù)防性治療更具有現(xiàn)實(shí)意義，預(yù)防性治療組在出生后第3天動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率均高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果證實(shí)了布洛芬治療PDA具有較好的療效，能夠提高動(dòng)脈導(dǎo)管的閉合率?？紤]和布洛芬的早期使用有關(guān)，因?yàn)閯?dòng)脈導(dǎo)管血管平滑肌在出生后12～24 h后可收縮，動(dòng)脈導(dǎo)管的開放在早期對(duì)前列腺素的依賴性更強(qiáng)，具有較強(qiáng)的敏感性，布洛芬的早期使用抑制前列腺素的生成，從而能夠很好的減少動(dòng)脈導(dǎo)管的開放，使其關(guān)閉率增加。而且隨著出生后肝臟細(xì)胞色素酶P450的成熟，肝臟對(duì)藥物的清除作用增強(qiáng)，藥物半衰期銳減，所以早期用藥藥效持續(xù)時(shí)間久，代謝慢，效果好，與以往研究報(bào)道相一致[12]。

布洛芬與吲哚美辛均為非甾體抗炎藥，為環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制花生四烯酸代謝成前列腺素，從而抑制前列腺素的擴(kuò)血管作用，布洛芬胃腸道不良反應(yīng)較輕，耐受性好。吲哚美辛能夠?qū)е履X、腎、腸等重要臟器血流灌注的減少，其應(yīng)用的安全性尚存爭(zhēng)議。我們研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性治療組在出生后第3天及出生后第7天的尿素氮及肌酐水平與常規(guī)治療組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明布洛芬治療PDA不會(huì)增加新生兒腎功能的損害，安全性較高。在近期并發(fā)癥方面，我們發(fā)現(xiàn)兩組在少尿、NEC、重度腦室內(nèi)出血發(fā)生率方面兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明預(yù)防性口服布洛芬并不會(huì)增加嚴(yán)重的近期并發(fā)癥的發(fā)生，這與國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的研究相符[12-15]。再者預(yù)防組出現(xiàn)不良反應(yīng)和早產(chǎn)兒本身臟器發(fā)育不成熟及早期嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)，不一定就是布洛芬的不良反應(yīng)，而且隨著呼吸循環(huán)情況的改善以上不良反應(yīng)是可逆的，因此短期內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用布洛芬是安全有效的，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。也有學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒PDA40%可自然閉合，不需要干預(yù)，預(yù)防性治療對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)影響，而且近期可能使NEC發(fā)生率增加[16-17]，所以目前布洛芬能否預(yù)防早產(chǎn)兒PDA仍存在爭(zhēng)議。

綜上所述，預(yù)防性口服布洛芬能夠有效關(guān)閉早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管，不增加近期不良反應(yīng)發(fā)生率，但是對(duì)于藥物治療的遠(yuǎn)期影響還需跟蹤隨訪。