鮑穎，梁顏，何麗，代喆

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430000)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)為臨床常見(jiàn)一類(lèi)血液系統(tǒng)惡性病變，其以淋巴細(xì)胞為來(lái)源，特征為外周及骨髓中原始及幼稚淋巴細(xì)胞顯著增加，具有異質(zhì)性[1]。VDLP化療方案是ALL患者的一線標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案[2]。門(mén)冬酰胺酶，可以通過(guò)消耗胞內(nèi)門(mén)冬酰胺，阻礙蛋白及核酸合成，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞，且其對(duì)淋巴細(xì)胞敏感性較高，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小[3]。本研究旨在探討和比較應(yīng)用不同門(mén)冬酰胺酶的VDLP方案在ALL患者中的近期、遠(yuǎn)期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料前瞻性收集湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)醫(yī)院血液科2010年1月至2012年1月確診為ALL的成人患者95例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡范圍為18～70歲；(2)首次確診為ALL且既往未行相關(guān)治療者；(3)住院評(píng)估后擬行VDLP方案化療者；(4)均簽署了研究知情同意書(shū)。本研究得到了湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其它系統(tǒng)惡性腫瘤者；(2)擬行VDLP化療方案前已存在肝、腎、心、肺等臟器功能指標(biāo)異常者；(3)伴顱腦器質(zhì)性病變及精神疾患者；(4)各種原因所致未能將化療方案完成者。

所有入組患者的ALL確診依據(jù)患者的癥狀、血液常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、病理、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等綜合因素，診斷、分型、治療和預(yù)后評(píng)估均采用2012年版中國(guó)成人ALL診治專(zhuān)家共識(shí)[4]。VDLP方案為：長(zhǎng)春新堿(或長(zhǎng)春地辛)+柔紅霉素(或去甲氧柔紅霉素)+門(mén)冬酰胺酶[培門(mén)冬酶(PEG-Asp)或左旋門(mén)冬酰胺酶(L-Asp)]+潑尼松。誘導(dǎo)治療之后，鞏固治療采用Hyper A/B方案交替。對(duì)于Ph染色體陽(yáng)性者，添加伊馬替尼或達(dá)沙替尼等常規(guī)絡(luò)酪氨酸激酶抑制劑。此外，嚴(yán)格按照診治規(guī)范對(duì)入組患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行排查、防治。

1.2研究方法入組患者根據(jù)治療方案的不同采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(PEG-Asp的VDLP方案)52例和B組(L-Asp的VDLP方案)43例。整個(gè)治療過(guò)程中均予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療，如用藥過(guò)程出現(xiàn)胰腺炎、肝損傷時(shí)，予抑酸、生長(zhǎng)抑素、保肝等；化療骨髓抑制出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)予預(yù)防感染等。入組患者治療后均予門(mén)診、住院及電話隨訪，隨訪時(shí)間終點(diǎn)為5年。

1.3檢測(cè)指標(biāo)基線資料及ALL病情相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、骨髓原始幼稚細(xì)胞比例、形態(tài)、免疫、分子生物學(xué)等相關(guān)指標(biāo)。

療效評(píng)估：誘導(dǎo)治療過(guò)程、誘導(dǎo)結(jié)束、維持治療過(guò)程中對(duì)骨髓原始、幼稚細(xì)胞比例等相關(guān)指標(biāo)復(fù)查，嚴(yán)格依據(jù)中國(guó)成人ALL專(zhuān)家共識(shí)評(píng)估療效，并通過(guò)門(mén)診、住院及電話進(jìn)行隨訪跟蹤，評(píng)估患者的總生存時(shí)間(OS)及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)。我們定義OS為：從確診到隨訪結(jié)束或患者死亡的時(shí)間，RFS定義為從首次緩解到隨訪結(jié)束或患者復(fù)發(fā)、死亡的時(shí)間。

不良反應(yīng)評(píng)估：化療前、化療過(guò)程中對(duì)患者的血常規(guī)、生化、肝腎功能、凝血功能、心肌酶譜、感染等指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查、監(jiān)測(cè)，評(píng)估治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組基線資料比較兩組基線資料及初發(fā)病情組間比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組近期療效比較兩組近期療效指標(biāo)包括完全緩解率及完全緩解時(shí)間組間比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組基線資料及初發(fā)病情比較

表2 兩組近期療效比較

2.3兩組遠(yuǎn)期療效比較兩組OS及RFS曲線結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2，log-rank比較分析提示兩組5年OS(32.7% 比 37.2%；HR：1.146，95%CI：0.321～1.532；P=0.60)及RFS(26.9% 比 30.2%；HR：1.091，95%CI：0.668～1.781；P=0.73)比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖2 兩組RFS比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較A組過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組(P<0.05)，而兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較/例

3 討論

目前臨床在MICM分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化綜合診治策略已極為有效地改善了ALL的治療效果，患者總體生存率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率顯著延長(zhǎng)，預(yù)后明顯改善[5]。臨床上成人ALL的誘導(dǎo)緩解常用多種藥物聯(lián)合化療，VDLP方案是其一線誘導(dǎo)方案[6]。近些年來(lái)很多研究表明門(mén)冬酰胺酶在惡性淋巴瘤、ALL中的療效顯著，采用門(mén)冬酰胺酶治療的兒童、成人ALL患者預(yù)后明顯改善，可提高兒童10%～15%的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間[7]。門(mén)冬酰胺酶的腫瘤細(xì)胞殺傷機(jī)制主要為促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)門(mén)冬酰胺分解成門(mén)冬氨酸，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞中的蛋白及核酸合成進(jìn)行抑制[8]。

本研究比較了培門(mén)冬酶PEG-Asp和左旋門(mén)冬酰胺酶L-Asp兩種不同門(mén)冬酰胺酶在ALL中的療效。表1可見(jiàn)兩組患者的基線資料、病情相關(guān)指標(biāo)組間比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，確保了兩組患者具有可比性。我們比較了兩組患者的近期治療療效，包括誘導(dǎo)緩解率和完全緩解時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種門(mén)冬酰胺酶在ALL患者中的近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，我們比較了該兩種門(mén)冬酰胺酶對(duì)ALL患者的遠(yuǎn)期療效影響，圖1和圖2可見(jiàn)兩組患者的5年總生存期OS和5年無(wú)疾病進(jìn)展生存期RFS均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種門(mén)冬酰胺酶對(duì)ALL患者的遠(yuǎn)期療效影響也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后，針對(duì)兩種不同VDLP方案的安全性我們進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組患者的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，而肝損、腎損、凝血障礙、骨髓抑制等其他不良反應(yīng)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們考慮這與L-Asp來(lái)源歐文氏菌或大腸桿菌未經(jīng)修飾的酶，免疫原性較強(qiáng)有關(guān)[9]。有研究指出過(guò)敏反應(yīng)可能導(dǎo)致機(jī)體門(mén)冬酰胺酶抗體增加，使得藥物體內(nèi)清除加快，故而可影響其抗腫瘤藥效[10]。而PEG-Asp相較于L-Asp，免疫原性則明顯降低，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，此外，再加上PEG-Asp使用更為方便且作用時(shí)間更長(zhǎng)[11]，故而本研究建議ALL的誘導(dǎo)緩解治療可首選PEG-Asp。但此結(jié)論還需大樣本的臨床及基礎(chǔ)進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PEG-Asp及L-Asp兩種不同VDLP方案在ALL患者中近期、遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，但PEG-Asp過(guò)敏反應(yīng)率更低，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。