董建華 羅 松 胡偉新 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，心臟是常見的受累器官，患病率高達(dá)50%以上，心肌、心包、心內(nèi)膜、心臟瓣膜、冠狀動脈、傳導(dǎo)系統(tǒng)均可被累及[1]。狼瘡性心肌炎(LM)是狼瘡免疫復(fù)合物介導(dǎo)的心肌組織炎癥反應(yīng)和心肌損傷。臨床報(bào)道少見，近期研究中LM發(fā)病率僅9%[2-4]，而早期尸檢報(bào)告中LM發(fā)生率卻高達(dá)57%[2]，可見其在臨床上發(fā)生率并不低。

LM的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)

LM是由抗原抗體免疫復(fù)合物形成、補(bǔ)體激活、炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的心肌損傷，同時(shí)免疫炎癥反應(yīng)致金屬基質(zhì)蛋白酶等細(xì)胞因子釋放和激活，破壞間質(zhì)膠原蛋白和彈性蛋白等心臟骨架結(jié)構(gòu)，隨后心肌纖維化、重構(gòu)，影響心臟結(jié)構(gòu)和功能，輕者心功能完全恢復(fù)或遺留一定程度心功能障礙，重者導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭，甚至死亡[5](圖1)?？购颂呛说鞍卓贵w、抗心肌抗體、抗心磷脂抗體、抗Ro抗體和抗SSA抗體可能參與LM的發(fā)生發(fā)展[5]，但不是存在這些自身抗體就一定會導(dǎo)致LM。

LM大多發(fā)生在SLE發(fā)病早期，也可以是SLE首發(fā)臨床表現(xiàn)，SLE活動者易患LM。LM臨床癥狀多不典型，輕者可無明顯癥狀，重者可危及生命，甚至猝死。發(fā)熱、呼吸困難、胸痛、心悸為常見癥狀。重者出現(xiàn)充血性心力衰竭時(shí)可有呼吸困難，心臟增大、心動過速、奔馬律、肺部啰音、外周水腫等表現(xiàn)，臨床最為常見；出現(xiàn)心源性休克時(shí)可有血壓下降、脈搏細(xì)弱、四肢厥冷等表現(xiàn)；出現(xiàn)Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)可有暈厥和Adams-Stokes綜合征[3,6-7]。狼瘡性腎炎(LN)患者易患LM[3,8]，出現(xiàn)心力衰竭癥狀時(shí)，易被歸因于腎性因素導(dǎo)致容量負(fù)荷過重；部分LM病變較輕者經(jīng)免疫抑制治療往往很快緩解，容易被忽略。

圖1 狼瘡性心肌炎發(fā)病機(jī)制示意圖

心肌細(xì)胞損傷時(shí)，釋放肌鈣蛋白(cTn)、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)等心肌酶入血，cTn檢測心肌病變的敏感度高于CK、CK-MB。LM時(shí)，血清心肌酶含量相對較少，且心肌病變輕重程度不同，不是所有心肌炎患者都會出現(xiàn)cTn升高，僅35%～45%出現(xiàn)cTn升高[3,9]。

LM的診斷

臨床上尚未制訂LM診斷標(biāo)準(zhǔn)，共診斷多參照病毒性心肌炎。在排除冠心病、高血壓病、中毒、病毒性感染等因素引起的心肌病或心肌炎后，SLE患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、肺部羅音、頸靜脈怒張、新發(fā)心臟雜音等臨床表現(xiàn)，心肌損傷標(biāo)志物升高，臨床應(yīng)考慮疑似LM，除了臨床癥狀外，LM診斷還包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振(CMR)和心內(nèi)膜心肌活檢(表1)。

表1 狼瘡性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

說明：在排除冠心病、高血壓病、中毒、病毒性感染等因素引起的心肌病或心肌炎后，符合1+2+3可診斷疑似狼瘡性心肌炎；符合1+2+4或1+2+3+4可臨床診斷狼瘡性心肌炎；符合1+2+5+或3、4可診斷狼瘡性心肌炎。

心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)被認(rèn)為是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。目前沿用的心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)是美國心臟病學(xué)會制定的Dallas標(biāo)準(zhǔn)[12]，組織學(xué)檢查心肌損傷部位應(yīng)有心肌間質(zhì)局灶或彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)、水腫，心肌細(xì)胞損傷(變性、壞死和纖維化)。免疫熒光可見免疫復(fù)合物和補(bǔ)體呈細(xì)顆粒狀沉積在心肌血管壁和心肌間質(zhì)[13]。雖然EMB特異度較高，但對心肌局灶病變的敏感度較低(10%～22%)[14]。并且EMB是一種有創(chuàng)性檢查，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥(如心律失常、心臟穿孔、心包壓塞、血栓栓塞等，發(fā)生率約6%)[14]，限制了其在心肌炎診斷中的應(yīng)用。

LM超聲心動圖可表現(xiàn)為心腔擴(kuò)大、心室壁運(yùn)動異常、心室壁增厚、左室射血分?jǐn)?shù)下降、舒張功能減退等心肌結(jié)構(gòu)、功能改變，可間接判斷心肌損傷，是一種簡便且準(zhǔn)確性較高的診斷方法[8]。但是超聲心動圖檢查缺乏特異性，急性冠狀動脈綜合征、心肌炎等心肌缺血病變，在超聲心動圖上均可表現(xiàn)為室壁運(yùn)動減弱或消失或反常運(yùn)動等心室壁運(yùn)動異常，同時(shí)不能反映輕度的心肌病變。

多數(shù)心肌炎患者存在心電圖異常[15]，但缺乏特異性，LM心電圖可表現(xiàn)為：竇性心動過速，ST-T改變，異常Q波，Q-T間期延長，房性或室性期前收縮，以及傳導(dǎo)阻滯(竇房、房室及束支傳導(dǎo)阻滯)等。在治療過程中動態(tài)觀察心電圖變化，有助于判斷心肌病變的變化過程。

LM會導(dǎo)致心律失常、傳導(dǎo)阻滯、擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭，甚至猝死，故早期準(zhǔn)確診斷LM及評估病情嚴(yán)重程度顯得尤其重要。盡管部分患者可通過臨床表現(xiàn)、心肌損傷標(biāo)志物、心電圖、心臟超聲及心內(nèi)膜心肌活檢最終明確診斷，但由于各自局限性而容易漏診誤診。

CMR作為新的診斷方法，有助于提高對疑似LM的診斷。心臟的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，心臟跳動、血管搏動、呼吸運(yùn)動會導(dǎo)致影像學(xué)圖像形成運(yùn)動偽影，而快速核磁共振心臟成像技術(shù)結(jié)合心電門控及呼吸門控，可獲得清晰的CMR成像圖像。CMR成像采用多個(gè)序列進(jìn)行成像，常用的序列有T1和T2加權(quán)像序列(T1WI和T2WI)、電影序列、心肌灌注序列、延遲增強(qiáng)掃描序列，用于觀察心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)，計(jì)算心臟射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、心輸出量、心肌質(zhì)量，評估心臟收縮舒張功能、心臟瓣膜功能、心肌供血情況等。1998年首次使用心電觸發(fā)的釓增強(qiáng)T1WI觀察急性心肌炎的動態(tài)變化結(jié)果，清楚顯示了炎癥的位置、范圍及嚴(yán)重程度，之后通過大量學(xué)者不斷的深入研究，在此方面收獲大量成果。

增強(qiáng)掃描在CMR檢查中發(fā)揮重要作用。正常組織與病變組織的血流灌注水平存在差異，導(dǎo)致對比劑在病變區(qū)域分布量更大，即MRI強(qiáng)化。正常心肌組織，對比劑由血管進(jìn)入組織細(xì)胞間隙而不再進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對比劑迅速灌注也較快排出。LM病變時(shí)，血管通透性增加，心肌間質(zhì)水腫使細(xì)胞組織間隙擴(kuò)大，對比劑快速進(jìn)入血管外間隙并聚集，即早期強(qiáng)化(early gadolinium enhancement，EGE)；同時(shí)，由于心肌細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增高，造影劑可自由地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，并逐漸聚集，而排出速度較慢，即延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)；病變后期，心肌細(xì)胞壞死，纖維瘢痕組織形成，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙容納更多的造影劑，根據(jù)強(qiáng)化程度，可初步判斷病變的嚴(yán)重程度及其預(yù)后情況[16]。心肌炎患者進(jìn)行CMR增強(qiáng)掃描時(shí)，首次灌注以5 ml/s速率注射對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)0.1 mmol/Kg，4～5 min時(shí)行早期增強(qiáng)掃描，10 min時(shí)作延遲增強(qiáng)掃描。

根據(jù)2009年美國心臟病學(xué)會提出的心肌炎磁共振診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Lake-Louise標(biāo)準(zhǔn)[11]，CMR至少包括以下兩個(gè)表現(xiàn)，心肌局灶性或全壁性T2加權(quán)像高信號，EGE或LGE。Lake-Louise標(biāo)準(zhǔn)的制訂主要基于病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VM)，目前在LM方面的應(yīng)用研究較少。Mavrogeni等[17]對20例疑似LM患者和40例VM患者行對比研究發(fā)現(xiàn)，LM臨床表現(xiàn)較VM更不特異；T2WI和EGE均可見于LM和VM患者，LGE在VM患者多見，卻少見于LM；Lake-Louise標(biāo)準(zhǔn)診斷LM和VM的陽性率分別為80%和87.5%。Barillas[18]研究發(fā)現(xiàn)LM患者臨床以呼吸困難最常見，而VM患者以胸痛多見；LM患者LGE陽性率(63%)卻明顯高于VM(41%)，強(qiáng)化部位無差異。通過特定軟件測量延遲強(qiáng)化區(qū)域位置、面積及占全部心肌的百分比，以明確心肌損傷分布特征、范圍及嚴(yán)重程度，評估風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，指導(dǎo)治療策略(圖2)。

圖2 A：狼瘡性心肌炎心臟延遲強(qiáng)化，心底下壁透壁性延遲增強(qiáng)(左側(cè)箭頭)，心臟中部下壁心外膜下延遲增強(qiáng)(右側(cè)箭頭)；B：急性心肌炎T1-Mapping檢查；C：急性心肌炎心肌細(xì)胞外容積比(ECV)；D：急性心肌炎T2-Mapping檢查

SLE既可出現(xiàn)LM，也可出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征，CMR均可表現(xiàn)為LGE，故臨床需進(jìn)行鑒別。LGE的部位和程度有助于區(qū)別缺血性和非缺血性心肌病。心肌冠狀動脈閉塞15 min左右開始出現(xiàn)心肌細(xì)胞壞死，由心內(nèi)膜下層開始逐漸向心外膜移行，直到累及心肌全層，心肌梗死顯示心內(nèi)膜下均勻分布的LGE是缺血性心肌病特征表現(xiàn)[19]。非缺血性心肌病如心肌炎等LGE位于心外膜下和肌壁間，呈不均勻增強(qiáng)改變或彌散性增強(qiáng)改變，其分布與冠狀動脈走行關(guān)系不大[20]。因此，LGE的位置、程度及形態(tài)有助于區(qū)分心肌炎和缺血性心肌病。

Lake-Louise標(biāo)準(zhǔn)診斷心肌炎的準(zhǔn)確度為70%～90%[21]，可作為增加心肌炎診斷依據(jù)的一項(xiàng)輔助檢查，而不能作為確診或排除的標(biāo)準(zhǔn)。T2WI具有局限性，掃描時(shí)間長，影像解讀具有主觀性，心動過速或心律不齊時(shí)信號強(qiáng)度減弱，心室腔內(nèi)緩慢/暫停流動的血液所致的高信號易干擾心肌信號。LGE也有一定的局限性。LGE診斷心肌炎的特異度高(100%)，靈敏度卻低(44%)[22]。心肌病變需要達(dá)到一定的程度才可能在核磁共振成像上表現(xiàn)出來，太小的病變由于空間分辨力有限及心臟掃描過程中心臟搏動及呼吸運(yùn)動等因素可能造成偽影形成而不能顯示或顯示不佳。動物研究發(fā)現(xiàn)，心肌損傷范圍達(dá)到或超過橫斷層面5%時(shí)，LGE才可以顯示[23]。對局灶性心肌病變的診斷基于強(qiáng)化區(qū)域與正常心肌信號強(qiáng)度對比，故對彌漫性心肌病變的診斷存在不足。

新型CMR技術(shù)

縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1-Mapping)技術(shù)是一種新近發(fā)展起來的CMR技術(shù)，通過直接測量心肌組織T1值，可定量評估心肌局部及彌漫性病變。其主要評價(jià)參數(shù)包括心肌平掃T1值、增強(qiáng)T1值和心肌細(xì)胞外容積比(extracellular volume fraction，ECV)，在評估心肌細(xì)胞水腫、缺血、纖維化方面具有較大的臨床價(jià)值(圖2)。T1-Mapping平掃可重復(fù)性高，偽影少，臨床應(yīng)用較多。ECV是細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個(gè)心肌容積的百分比，通過測量平掃T1值、增強(qiáng)后T1值及血細(xì)胞比容計(jì)算出的一種相對穩(wěn)定的指標(biāo)，不易受磁場強(qiáng)度、成像序列的影響。T1-Mapping對心肌炎診斷的敏感度優(yōu)于T1WI和LGE，診斷急性心肌炎的敏感度、特異度及準(zhǔn)確性分別為 90%、91%和91%[24]。T1-Mapping可區(qū)分心肌炎急性期和慢性期，平掃T1值高于5SD可診斷急性心肌炎，平掃T1值高于2SD可診斷恢復(fù)期心肌炎[25]。Valentina等[26]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者3.0T CMR平掃T1值1 152±46 ms、ECV值30%±6%較健康人群平掃T1值1 026±27 ms、ECV值26%±5%明顯增加，而增強(qiáng)T1值較健康人群明顯減低(411±62 msvs454±53 ms)，因此T1-Mapping可檢測SLE患者亞臨床心肌損害。李松南等[27]發(fā)現(xiàn)健康男性平掃T1值、ECV值高于女性，增強(qiáng)T1值低于女性。LM患者的T1-mapping參數(shù)亦可能存在性別差異，目前暫未有研究明確。

橫向弛豫時(shí)間定量成像技術(shù)(T2-Mapping)通過直接測量心肌組織T2值，可定量評估心肌水腫病變(圖2)。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者1.5T CMR平掃T2值較健康人群平掃T2值明顯增加(58.2±5.6 msvs52.8±4.4 ms)，因此T2-Mapping可檢測SLE患者亞臨床心肌損害。Hinojar等[29]對76例疑似LM患者和46例健康人群行T1和T2-Mapping平掃檢查，健康人群T1值1 057±23 ms、T2值45±4 ms，SLE患者T1值1 176±55 ms、T2值65±8 ms，其中T1值診斷LM(T1值>5SD)的陽性率為71%，T2值>2SD的陽性率為83%，而Lake-Louise標(biāo)準(zhǔn)診斷LM的陽性率僅29%，T1和T2-Mapping技術(shù)是識別心肌炎癥、水腫和纖維化病變的敏感技術(shù)；同時(shí)對35例隨訪患者(14例因狼瘡活動行免疫強(qiáng)化治療，21例治療方案不變)于3～6月和15～18月復(fù)查CMR，免疫強(qiáng)化治療者T1和T2值均明顯下降，T1和T2-Mapping技術(shù)是LM治療反應(yīng)重要的預(yù)測因子。

小結(jié)：LM臨床發(fā)生率高，癥狀不典型，缺乏有效診斷方法。CMR已成為評估、診斷LM的一種非侵襲性的重要工具，具有無創(chuàng)傷性、無放射性、無需碘類對比劑，能多參數(shù)、多方位成像，軟組織對比度和高空間分辨率良好的優(yōu)勢。尤其是新型的定量成像技術(shù)T1-Mapping和T2-Mapping，可識別心肌炎癥、水腫和纖維化病變。CMR對LM的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評估、指導(dǎo)治療策略和預(yù)后評估有著重要價(jià)值。