宗慧敏 王 霞 劉春蓓 周敏林 梁少姍 章海濤 劉志紅

隨著生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人群迅速擴(kuò)增，肥胖是高血壓、糖尿病、心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也加重腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展，成為影響健康的危險(xiǎn)因素[1]。1974年Weisinger等[2]首次報(bào)道肥胖患者可出現(xiàn)大量蛋白尿，并將這種由肥胖所致腎臟病稱為肥胖相關(guān)性腎病(obesity-related glomerulopathy,ORG)。ORG起病隱匿，可出現(xiàn)不同程度蛋白尿，伴或不伴腎臟功能受損，缺乏患者和臨床醫(yī)師重視，加大其診療難度。肥胖患者常常出現(xiàn)各種代謝紊亂，包括高血壓、糖代謝異常、脂代謝異常和尿酸代謝異常等。研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征是ORG的重要發(fā)病機(jī)制之一，且增加腎小球硬化比例[3]。目前國(guó)內(nèi)較少研究ORG患者各種代謝指標(biāo)臨床特點(diǎn)，故本研究通過(guò)回顧性分析ORG患者臨床及病理特征，并對(duì)各種代謝紊亂進(jìn)行描述和分析。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取2012年5月到2016年5月在南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心經(jīng)腎活檢明確診斷ORG并符合以下條件者共108例：(1)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2；(2)臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，無(wú)肉眼血尿及明顯鏡下血尿；(3)病理表現(xiàn)為腎小球肥大，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，免疫熒光表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物沉積，可伴IgM和C3非特異性沉積或節(jié)段沉積；(4)排除：內(nèi)分泌性肥胖、藥物性肥胖和糖尿?。缓喜⒂衅渌I臟疾病，如IgA腎病、膜性腎病、糖尿病腎病等；臨床資料嚴(yán)重不全者。

臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查臨床資料包括年齡、性別、BMI、吸煙史、肥胖時(shí)間、蛋白尿起病日期、血壓、服藥史。腎活檢時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查包括：尿蛋白定量、腎小管功能指標(biāo)等尿液檢查；血糖、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸、肌酐、腎臟超聲；病理資料：所有患者均取PSA染色正切的腎小球，置物鏡×200(顯微鏡產(chǎn)自Nikon公司)，使用Simple PCI軟件，計(jì)算腎小球直徑和面積，并描述小球硬化、間質(zhì)纖維化、血管病變等病理指標(biāo)。

相關(guān)定義肥胖：BMI≥28 kg/m2，其中輕度肥胖：28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2，中度肥胖：30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2，重度肥胖：BMI≥35 kg/m2。高血壓為收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，根據(jù)活檢時(shí)的收縮壓和舒張壓計(jì)算平均動(dòng)脈壓(MAP)，具體為平均動(dòng)脈壓=(收縮壓+2×舒張壓)/3，正常范圍為70～105 mmHg。糖代謝異常為空腹血糖受損(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L)或糖耐量異常(7.8 mmol/L≤OGTT 2h血糖<11.1 mmol/L)。脂代謝異常定義為高TC血癥(TC≥5.2 mmol/L)、高TG血癥(TG≥1.7 mmo/L)、高LDL-C血癥(LDL-C≥2.6 mmol/L)、低HDL-C血癥(HDL-C<1.0 mmol/L)，及常規(guī)服用降脂藥者[4]。高尿酸血癥為男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L。

使用CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，其中將eGFR <60 ml/(min·1.73m2)稱為腎功能減退。尿蛋白定量<1.0 g/24h稱為少量蛋白尿，≥3.5 g/24h稱為大量蛋白尿，介于兩者之間稱為中量蛋白尿。腎小管指標(biāo)包括尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)兩個(gè)常用指標(biāo)，腎小管功能異常定義為尿NAG>16.5 U/(g·Cr)或RBP>0.5 mg/L。

研究方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用單因素方差分析(ANOVA)或者秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以頻數(shù)、百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用偏相關(guān)分析變量是否存在相關(guān)。雙邊P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料108例ORG患者平均年齡(37.2±10.0)歲，以青年為主(77.8%)，男性77例(71.3%)，女性31例(28.7%)，男女比例2.5∶ 1。平均肥胖時(shí)間(12.7±7.8)年，平均BMI(31.3±2.9)kg/m2，其中輕度肥胖44例(40.7%)，中度肥胖54例(50.0%)，重度肥胖10例(9.3%)。平均血紅蛋白 (150.9±17.9 g/L，吸煙者占35.2%，降脂藥使用率為20.4%(表1)。

表1 肥胖相關(guān)性腎病患者的基本資料

代謝特點(diǎn)81例(75.0%)患者血壓升高，平均收縮壓/舒張壓(132.8±14.6) mmHg/(83.1±11.0) mmHg，平均動(dòng)脈壓(99.7±11.2) mmHg。所有重度肥胖患者均有高血壓，中度肥胖組42例(77.8%)血壓升高，輕度肥胖組29例(65.9%)血壓升高，各組高血壓發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。隨肥胖程度增加，收縮壓有增高趨勢(shì)(P=0.025)。

表2 肥胖相關(guān)性腎病患者的代謝指標(biāo)

OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

49例患者(45.4%)出現(xiàn)糖代謝異常，其中44例(89.8%)為糖耐量異常，20例(40.8%)為空腹血糖受損?？崭寡?、OGTT 2h血糖、糖化血紅蛋白平均為(5.3±0.8) mmol/L、(7.8±1.7) mmol/L、(5.6%±0.5%)(表2)。

本組ORG患者均有脂代謝異常比例，其中高TC血癥、高TG血癥、高LDL-C血癥、低HDL-C血癥患病率分別為36.1%、73.1%、63.9%、83.3%。各血脂指標(biāo)水平在不同肥胖組無(wú)明顯差異(表2)。校正年齡、性別和是否服用降脂藥后，TC、TG、LDL-C、HDL-C與BMI無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)。77例(71.3%)患者合并脂肪肝，與肥胖程度無(wú)關(guān)。

65例(60.2%)患者合并高尿酸血癥，平均血尿酸(425.8±96.4) μmol/L，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。本研究發(fā)現(xiàn)17例(15.7%)患者合并腎結(jié)石(13.0%)或腎結(jié)晶。

腎臟損害特征本研究ORG患者發(fā)現(xiàn)蛋白尿距就診中位時(shí)間8(2～38)月(表1)，中位尿蛋白定量1.4(0.9～2.0) g/24h，以中量蛋白尿?yàn)橹?62.0%)，而少量蛋白尿和大量蛋白尿分別占28.7%、9.3%，隨著肥胖程度增加蛋白尿增多(P=0.004)(表3)。本研究所有患者均無(wú)低蛋白血癥，其平均血清白蛋白(44.8±3.3) g/L，大量蛋白尿者平均血紅蛋白(42.6±2.5) g/L。8例(7.4%)患者出現(xiàn)腎功能減退，血清肌酐平均(80.3±29.1) μmol/L、eGFR平均為(101.2±23.5) ml/(min·1.73m2)。腎小管功能：18例(16.7%)尿NAG酶升高，44例(40.7%)尿RBP升高。

表3 肥胖相關(guān)性腎病患者的腎臟損害指標(biāo)

eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；NAG酶：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；RBP：視黃醇結(jié)合蛋白；FSGS：局灶節(jié)段性腎小球硬化

腎臟病理平均雙腎長(zhǎng)徑左(113.6±8.1) mm、右(112.6±8.4) mm，腎臟長(zhǎng)徑隨肥胖程度增加呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)(P<0.05)。所有患者光鏡下均提示腎小球體積增大，腎小球直徑、腎小球面積平均為(211.4±15.6) μm、(35 286±5 221)μm2。中位球性硬化比例為12.6%(4.7%～23.0%)，中位節(jié)段硬化比例為2.8%(0～8.1%)，腎小球肥大合并FSGS占51.9%。7例(6.5%)患者間質(zhì)無(wú)纖維化表現(xiàn)，90例(83.3%)患者間質(zhì)輕度纖維化(病變范圍<25%)，僅1例(0.9%)患者出現(xiàn)間質(zhì)重度纖維化(病變范圍>50%)。73例(67.6%)患者小動(dòng)脈透明變性，以節(jié)段透明變性為主，54例(48.1%)患者小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜、彈力層增厚。

討 論

隨著肥胖的流行趨勢(shì)日益嚴(yán)峻，2001年報(bào)道ORG的發(fā)病率在10年內(nèi)增加了10倍[5]，本中心既往研究發(fā)現(xiàn)2002年到2006年經(jīng)腎活檢診斷ORG比例從0.62%升至1.0%[6]。目前研究認(rèn)為ORG的發(fā)生是多種代謝異常共同作用的結(jié)果，但目前尚缺乏ORG患者代謝異常特征的系統(tǒng)性描述。

本研究觀察的108例患者均經(jīng)腎活檢診斷ORG，以青年男性為主，與既往研究相似[6]。肥胖對(duì)健康損害是一個(gè)長(zhǎng)期緩慢的過(guò)程，本研究 ORG患者平均肥胖時(shí)間(12.7±7.8)年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿距就診中位時(shí)間為8(2～38)月，而蛋白尿程度與肥胖成正相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道BMI是蛋白尿預(yù)測(cè)因子[7]觀點(diǎn)一致。與既往文獻(xiàn)資料相比，本中心ORG患者肥胖程度(BMI 31.3 kg/m2vs41.7 kg/m2)、蛋白尿水平(1.4 g/24hvs4.1 g/24h)及大量蛋白尿比例(9.3%vs47.9%)均低于美國(guó)患者[5]。本研究發(fā)現(xiàn)ORG患者平均eGFR (101.2±23.5) ml/(min·1.73 m2)，僅7.4%的患者出現(xiàn)腎功能減退，近半數(shù)患者出現(xiàn)腎小管功能受損，而腎小管受損的可能原因?yàn)榉酋セ舅崤c白蛋白結(jié)合引起小管細(xì)胞萎縮[8]。病理上，患者均出現(xiàn)腎小球肥大，超過(guò)半數(shù)ORG患者見FSGS改變，但節(jié)段硬化程度較低。與糖尿病腎病血管病變相似，ORG患者可見血管節(jié)段透明性病變、彈力層增厚。

眾所周知，ORG患者常常合并代謝異常。本研究發(fā)現(xiàn)75%的ORG患者合并高血壓，以收縮壓升高為主，且隨著肥胖程度增加而增高?？刂蒲獕菏强刂频鞍啄?、延緩慢性腎臟疾病(CKD)進(jìn)程的有效手段之一[9]。本中心既往對(duì)112例ORG患者和135例體重正常健康人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與ORG患病率顯著相關(guān)(OR=1.384，P=0.018)，并且與蛋白尿水平呈正比(r=0.536，P<0.001)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)45.4%患者出現(xiàn)糖代謝異常，空腹血糖受損比例為18.5%，糖尿量異常比例為40.7%，近半數(shù)患者出現(xiàn)糖代謝異常。意大利一項(xiàng)多中心回顧性研究47 177例2型糖尿病患者，隨訪4年研究發(fā)現(xiàn)高TG和(或)低HDL-C是2型糖尿病發(fā)展為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究ORG患者是否進(jìn)展至2型糖尿病需進(jìn)一步隨訪觀察，同時(shí)高TG血癥和低HDL-C血癥需引起關(guān)注。

普通居民中高TC、高TG、高LDL-C、低HDL-C血癥發(fā)生率分別為6.2%、14.9%、2.8%、29.5%，血脂異?？偦疾÷蕿?3.7%[12]。肥胖通常伴脂代謝異常，以TC和LDL-C升高，HDL-C降低為主要特征。本研究ORG患者血脂異常比例高達(dá)100%，血脂異常比例高于普通人群，其中高TG血癥、低HDL-C血癥尤為突出。肥胖導(dǎo)致血脂異常的可能原因：肥胖患者飲食結(jié)構(gòu)不合理，外源性脂肪攝入增多脂肪組織導(dǎo)致空腹游離脂肪酸釋放增加，促使脂肪肝形成和VLDL顆粒釋放，干擾肝內(nèi)脂肪代謝，導(dǎo)致血液中內(nèi)源性TG增多，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)源性TG增加，并且通過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)入血；肥胖時(shí)HDL通過(guò)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和各種脂肪酶作用形成小致密HDL更容易被代謝和清除[13]。然而，在校正年齡、性別和是否服用降脂藥的情況下，發(fā)現(xiàn)血脂異常與BMI無(wú)明顯相關(guān)。肥胖的本質(zhì)是脂肪細(xì)胞體積增大和(或)脂肪細(xì)胞數(shù)目增多，而血脂異常的形成機(jī)制不僅僅脂肪細(xì)胞參與，故肥胖程度與血脂不成正比。

國(guó)內(nèi)曾報(bào)道IgA腎病的高尿酸血癥檢出率為31.9%，高于普通人群的10%～15%[14]。本研究ORG患者的高尿酸血癥患病率為60.2%，遠(yuǎn)超過(guò)IgA腎病。肥胖患者因攝入和消耗能量失衡，造成過(guò)多的脂肪積蓄，新陳代謝中核酸總量增加，尿酸作為核酸代謝的產(chǎn)物合成增加；肥胖過(guò)程中，脂肪細(xì)胞溶解釋放大量游離脂肪酸，引起酮酸增加，近曲小管尿酸排泄減少[15]。研究發(fā)現(xiàn)血尿酸每升高60 μmol/L(1 mg/dl)，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加7%～11%[16]。既往本中心對(duì)1 126例成人IgA腎病患者長(zhǎng)期預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故積極控制血尿酸水平尤為重要，2017年中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南建議合并痛風(fēng)的CKD患者血尿酸控制在<360 μmol/L，嚴(yán)重痛風(fēng)者控制在<300 μmol/L，其他患者控制在年齡、性別對(duì)應(yīng)的正常范圍，且不建議應(yīng)用藥物長(zhǎng)期控制血尿酸180 μmol/L[17]。

中國(guó)成人腎結(jié)石患病率為5.8%，其中男性患病率為6.5%，女性患病率為5.1%[18]。本研究發(fā)現(xiàn)ORG患者腎結(jié)石患病率為13.0%，男性腎結(jié)石患病率為14.3%，女性腎結(jié)石患病率為9.7%，均高于普通人群。一項(xiàng)前瞻性研究表明男性、女性超重組及肥胖組腎結(jié)石發(fā)病率分別是體重正常組的1.14倍、1.17倍，肥胖是男性和女性發(fā)生腎結(jié)石的共同危險(xiǎn)因素[19]。ORG患者中高尿酸血癥比例較高，而尿酸代謝紊亂與尿酸結(jié)石關(guān)系密切。ORG患者腎結(jié)石是否以尿酸結(jié)石為主，其形成機(jī)制和對(duì)腎臟預(yù)后的影響需要更多研究。

綜上所述，ORG發(fā)病人群以青年男性為主，且肥胖史較長(zhǎng)，以中度肥胖多見；臨床表現(xiàn)為非大量蛋白尿?yàn)橹鳎贁?shù)患者出現(xiàn)腎功能減退，近半數(shù)可出現(xiàn)腎小管功能受損；病理表現(xiàn)腎小球肥大、FSGS，但其節(jié)段硬化程度較低，與本中心既往研究相似[6]。本研究發(fā)現(xiàn)ORG患者合并多種代謝異常，包括高血壓、糖代謝異常、血脂代謝異常和尿酸代謝異常等。其中血脂代謝異常最為突出，以TG升高、HDL-C降低為主，且血脂指標(biāo)與BMI無(wú)明顯相關(guān)。此外，ORG患者高尿酸血癥、腎結(jié)石患病率明顯高于普通人群。本研究回顧性O(shè)RG患者臨床表現(xiàn)和病理特征，重點(diǎn)關(guān)注ORG患者合并代謝紊亂的臨床特點(diǎn)，有助其早期診斷和對(duì)癥治療。臨床醫(yī)師需加強(qiáng)ORG患者合并代謝紊亂的干預(yù)，完善ORG隨訪研究以揭示該疾病的預(yù)后及影響預(yù)后的相關(guān)因素。