李苗苗，劉 軍，丁和遠(yuǎn)，吳躍躍，黃新梅，孫田歌，楊 敏，張 瑞，于志艷，臧淑妃，李 悅

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200240

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，具有起病緩慢、隱匿性強(qiáng)、癥狀逐漸加重、不易逆轉(zhuǎn)、預(yù)后差的特點(diǎn)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)作為一種廣泛存在于神經(jīng)組織中的酸性蛋白，被公認(rèn)為神經(jīng)組織損傷的特征性標(biāo)志物[1]。但NSE水平可能與DPN相關(guān)仍有爭(zhēng)議[2]。本研究進(jìn)一步分析了DPN患者血清中NSE水平的變化及其與DPN發(fā)生的關(guān)系，旨在探討NSE能否作為DPN的標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年12月在本院住院的T2DM患者736例，分為單純T2DM組(SDM組)和T2DM周?chē)窠?jīng)病變組(DPN組)。SDM組286例，其中男性148 例，女性138例，年齡21～88歲，平均(56.89±11.63)歲；DPN組450例，其中男性238例，女性212例，年齡29～89歲，平均(68.11±10.40)歲。T2DM及DPN診斷均符合2013年中國(guó)T2DM防治指南標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 DPN納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM發(fā)病時(shí)或隨后出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變；(2)T2DM患者有肢體麻木、疼痛等臨床癥狀時(shí)，跟腱反射、針刺反應(yīng)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)中的1項(xiàng)存在異常，或無(wú)相關(guān)臨床癥狀而上述指標(biāo)中有2項(xiàng)存在異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：脊神經(jīng)或周?chē)窠?jīng)脫髓鞘疾病、頸腰椎病變、腦血管意外、外周動(dòng)靜脈血管病變、嚴(yán)重肝腎功能不全患者；外傷、感染及化療等造成神經(jīng)損傷者。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 記錄住院患者的一般資料，包括性別、年齡、T2DM病程和有無(wú)高血壓病史。測(cè)量患者住院當(dāng)天的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI) = 體質(zhì)量/身高2。

清晨抽取患者空腹靜脈血，使用美國(guó)Roche Cobas C702全自動(dòng)生化分析儀(葡萄糖氧化酶法)測(cè)定空腹血糖(FBG)；采用美國(guó)VARIAN DS202液相色譜儀(高壓液相色譜法方法)測(cè)定糖化血紅蛋白( HbA1c)；采用美國(guó)Roche Cobas E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(化學(xué)發(fā)光法方法)測(cè)定NSE。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床及生化指標(biāo)比較 結(jié)果(表1)表明：與SDM組相比，DPN組病程較長(zhǎng)、年齡較大、高血壓合并率較高(P<0.05) 。兩組FBG、 HbA1c、NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素logistic回歸分析 以DPN為因變量，T2DM病程、有無(wú)高血壓病史、性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c、NSE為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果(表2)表明：T2DM病程、高齡、HbA1c升高是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05) 。

表1 兩組臨床資料及生化指標(biāo)的比較

表2 DPN影響因素的logistic回歸分析

2.3 NSE影響因素的多重線性回歸分析 以NSE為因變量，T2DM病程、有無(wú)高血壓病史、性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c為自變量，進(jìn)行多重線性回歸分析。結(jié)果(表3)顯示：DBP與NSE水平獨(dú)立正相關(guān)(P<0.05)，BMI與NSE水平獨(dú)立負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表3 多重線性回歸模型分析影響NSE水平的因素

3 討 論

T2DM病程長(zhǎng)于10年的患者中超過(guò)50%合并T2DM神經(jīng)病變，其中以DPN最常見(jiàn)[4]。DPN在T2DM總?cè)巳褐姓?0%～60%[5]。本研究中，DPN患者平均病程10年，發(fā)病率為61.1%，與文獻(xiàn)相似。而本研究中DPN組合并高血壓的患者比例明顯高于SDM組，說(shuō)明高血壓可增加DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其主要機(jī)制可能為長(zhǎng)期的壓力刺激可影響內(nèi)皮對(duì)血管的保護(hù)作用，血管內(nèi)皮功能削弱使神經(jīng)組織的血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)灌注異常(低灌注和超灌注)，進(jìn)而使神經(jīng)組織受損；而高血壓與T2DM在發(fā)病機(jī)制上密切聯(lián)系、相互影響，兩者同時(shí)存在時(shí)，內(nèi)皮功能損傷更加明顯，因此，DPN發(fā)生率更高[6]。

NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，在腦組織細(xì)胞中含量最高。NSE是公認(rèn)的神經(jīng)元損傷的特征性標(biāo)志物。當(dāng)神經(jīng)組織發(fā)生缺血、缺氧、低灌注損傷時(shí)[7-8]，細(xì)胞膜通透性改變，NSE從胞內(nèi)進(jìn)入外周血，因此，通過(guò)測(cè)定血清NSE水平可以評(píng)估周?chē)窠?jīng)病變。然而，目前對(duì)于NSE與DPN之間關(guān)系的報(bào)道不一致[9-10]。Sandhu等[11]研究中，NSE是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另有研究[12]認(rèn)為，兩者之間可能無(wú)相關(guān)性。DPN主要病理改變?yōu)槊撍枨?、軸突變性及末梢神經(jīng)炎等慢性結(jié)構(gòu)性損傷，其是否更易導(dǎo)致NSE進(jìn)入外周血目前也不確定。本研究中，DPN組血清NSE濃度與SDM組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)NSE可能不是DPN潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。但是，Li等[13]報(bào)道NSE的水平與神經(jīng)病變的程度密切相關(guān)，而本研究中未對(duì)神經(jīng)病變進(jìn)行程度分級(jí)。此外，本研究多重線性回歸分析顯示，DBP與NSE正相關(guān)，可能因?yàn)殡S著DBP升高，神經(jīng)組織的血液供應(yīng)減少，進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷并釋放NSE[8]。BMI與NSE負(fù)相關(guān)，暗示體質(zhì)量減小可能對(duì)神經(jīng)組織有一定的保護(hù)作用，但目前鮮見(jiàn)體質(zhì)量與NSE關(guān)系的相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步探討。

本研究logistic回歸分析顯示，T2DM病程長(zhǎng)、高齡為DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，隨著T2DM患者病程延長(zhǎng)、年齡增長(zhǎng)，神經(jīng)纖維長(zhǎng)期處于高血糖及缺血、缺氧狀態(tài)，神經(jīng)組織傳導(dǎo)速度異常率明顯升高，DPN發(fā)生率也隨之升高。HbA1c主要反映2個(gè)月內(nèi)血糖變化情況，本研究中HbA1c升高是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性高血糖可以增加肌醇消耗，增加非酶糖基化終末產(chǎn)物，升高血液黏度，激活多元醇等通路，導(dǎo)致血管內(nèi)皮組織損傷和神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損，促進(jìn)DPN的發(fā)展[16]。DPN患者應(yīng)積極控制血糖，以延緩DPN進(jìn)展[17]。近年來(lái)，有研究[18-19]報(bào)道，空腹血糖變異系數(shù)(FBG-CV)與DPN之間有一定的關(guān)系，說(shuō)明血糖波動(dòng)影響DPN的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，NSE可能不是DPN潛在的生物學(xué)標(biāo)志物；T2DM病程、年齡、HbA1c是DPN的獨(dú)立影響因素，因此臨床中須嚴(yán)格控制患者血糖，減少血糖波動(dòng)，并密切隨訪，及時(shí)診治。本研究中還存在一些不足：未納入健康對(duì)照；未分析吸煙、飲酒、血糖波動(dòng)性、胰島功能、血脂、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)等對(duì)DPN的影響[20]。