黃燕斌

（海正藥業(yè)（杭州）有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證最早源于美國CCMPCFR21文件的要求。美國FDA現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中雖然沒有對工藝驗(yàn)證進(jìn)行具體討論，但是驗(yàn)證這個概念體現(xiàn)在整個文件中。

美國、歐盟、世界衛(wèi)生組織（WHO）、其他國家GMP以及GxP中都對驗(yàn)證做出了相應(yīng)的要求。我國早在1992年頒布的GMP中就對驗(yàn)證有了部分要求；1998年修訂版GMP在1992年版的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)了對驗(yàn)證的要求；2010年修訂版GMP中，其驗(yàn)證要求基本上已與歐美等發(fā)達(dá)國家對驗(yàn)證的要求相一致。

隨著GMP的不斷發(fā)展以及人們對藥品質(zhì)量控制及監(jiān)管的不斷重視，工藝驗(yàn)證得到了全球越來越多制藥企業(yè)的認(rèn)可。工藝驗(yàn)證不僅能滿足藥政要求，還能保證始終生產(chǎn)出符合預(yù)先設(shè)定質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。

1 驗(yàn)證概況

1.1 驗(yàn)證的起源與發(fā)展

驗(yàn)證是正確、有效地實(shí)施GMP的基礎(chǔ)，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。可以說，沒有經(jīng)過驗(yàn)證的工藝，是不可能始終如一地保證藥品質(zhì)量的。驗(yàn)證是一個證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過程，是一個確立文件的過程，是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。在驗(yàn)證時，可以安排最差條件試驗(yàn)、極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。藥品工藝驗(yàn)證是一個全面的概念，它包含了影響藥品質(zhì)量的各種因素。通過詳細(xì)的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，可以保證連續(xù)批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 起源

20世紀(jì)70年代，美國集中出現(xiàn)了一系列敗血癥病例，僅1973年從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件就高達(dá)225起。觸目驚心的藥害事件引起了美國FDA的高度重視，當(dāng)局組建了特別調(diào)查小組對美國的注射劑生產(chǎn)商進(jìn)行了全面調(diào)查。整個調(diào)查歷時幾年，調(diào)查表明，引起敗血癥的原因并不是美國的注射劑生產(chǎn)商無菌檢查存在問題，也不是其違反了藥事法規(guī)將不合格品投放到市場中，而是由以下問題引起：無菌檢查的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)與制造的缺陷、生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輸液產(chǎn)品污染與許多因素有關(guān)，如廠房設(shè)施、采暖系統(tǒng)、通風(fēng)和空氣系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等。其中，生產(chǎn)工藝尤為重要。

美國FDA對這次藥害事件的調(diào)查結(jié)果讓人們深刻認(rèn)識到產(chǎn)品是需要檢驗(yàn)的，而僅僅檢驗(yàn)并不能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。從“質(zhì)量管理是一項(xiàng)系統(tǒng)工程”的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要制定一個新的文件，通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對已驗(yàn)證過程狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程。這次藥害事件的調(diào)查直接導(dǎo)致了驗(yàn)證這一重要的過程控制措施的誕生。

1.1.2 發(fā)展

自20世紀(jì)70年代初，從大容量注射劑生產(chǎn)開始，驗(yàn)證的應(yīng)用迅速普及到其他滅菌過程，并參與到其他的制藥工藝中。在無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中，驗(yàn)證的應(yīng)用很少受到阻礙。但是，在非無菌產(chǎn)品及其相關(guān)生產(chǎn)工藝中，驗(yàn)證的應(yīng)用則存在困難。20世紀(jì)80年代末，生物技術(shù)第一次被引入，對藥品生產(chǎn)的重要工藝進(jìn)行驗(yàn)證。與此同時，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)首次應(yīng)用于cGMP，并成為驗(yàn)證要求的一部分。

1.2 實(shí)施驗(yàn)證的原因

在制藥發(fā)展歷史中，驗(yàn)證是GMP不斷創(chuàng)新發(fā)展的里程碑，是質(zhì)量管理體系（QMS）持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行的必要基礎(chǔ)，是更為有效的質(zhì)量保證方法。驗(yàn)證在GMP中所體現(xiàn)的價值和所發(fā)揮的作用簡要概括如下：

（1）驗(yàn)證能使藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品，降低患者使用風(fēng)險，保證患者用藥的有效性、安全性和穩(wěn)定性。

（2）通過驗(yàn)證，可減少所需的工藝環(huán)節(jié)及時間，使操作更有效，質(zhì)量更有保證。對配方和工藝條件的優(yōu)選是工藝開發(fā)的內(nèi)容，它為工藝驗(yàn)證提供了基礎(chǔ)，驗(yàn)證促使工藝優(yōu)化。驗(yàn)證能夠證明質(zhì)量是建立在工藝基礎(chǔ)之上的，而工藝是受控的。工藝驗(yàn)證是GMP和質(zhì)量管理（保證）體系的基礎(chǔ)。沒有驗(yàn)證也就沒有有效的質(zhì)量保證體系。

（3）驗(yàn)證能夠在保證質(zhì)量的前提下降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。驗(yàn)證活動能夠降低系統(tǒng)故障率，減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)，使用戶投訴以及產(chǎn)品召回的事件大大減少。

驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動，是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素。因此，在藥品生產(chǎn)中實(shí)施驗(yàn)證必不可缺。

1.3 工藝驗(yàn)證的方法及相關(guān)因素

驗(yàn)證是GMP管理的理論基礎(chǔ)，它貫穿于藥品開發(fā)研究、廠房設(shè)施建設(shè)、設(shè)備安裝、儀器測試、生產(chǎn)工藝以及上述過程和方法的變更等活動中。工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。即通過驗(yàn)證，證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”。

1.3.1 一般工藝驗(yàn)證方法

（1）基于產(chǎn)品知識、工藝知識、法規(guī)和公司質(zhì)量要求；（2）需要跨部門的職能團(tuán)隊(duì)，包括廠房設(shè)計(jì)人員、合同制造商和設(shè)備供應(yīng)商；（3）證明系統(tǒng)影響性；（4）建立基礎(chǔ)的驗(yàn)證計(jì)劃并遵照執(zhí)行；（5）消除執(zhí)行過程中的資源浪費(fèi)；（6）避免項(xiàng)目進(jìn)度延遲或成本浪費(fèi)；（7）避免產(chǎn)品供應(yīng)中斷或延遲產(chǎn)品上市。

1.3.2 工藝驗(yàn)證的相關(guān)因素

如果一個系統(tǒng)可能影響或潛在影響藥品的安全性、純度、特性、有效性、濃度或質(zhì)量，則認(rèn)為它是關(guān)鍵要素，應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。

工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部內(nèi)容。它必須在廠房驗(yàn)證、設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、物料驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、產(chǎn)品驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其他影響因素，結(jié)論才真實(shí)、可靠。

2 工藝驗(yàn)證研究

2.1 工藝驗(yàn)證的定義

我國2010版GMP規(guī)定：工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

美國FDA規(guī)定：收集評估從工藝設(shè)計(jì)階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

2001版PIC/S規(guī)定：工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。

2.2 工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系

工藝驗(yàn)證是無菌生產(chǎn)保證產(chǎn)品符合其預(yù)期用途的證明。無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、材料控制、環(huán)境監(jiān)測、無菌檢查以及人員培訓(xùn)等都將通過工藝驗(yàn)證方式得到證明，證明整個無菌工藝系統(tǒng)是穩(wěn)定的，無菌工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期用途的產(chǎn)品。質(zhì)量不是源于工藝驗(yàn)證，但是工藝驗(yàn)證是產(chǎn)品質(zhì)量的證明。理解工藝驗(yàn)證的作用應(yīng)認(rèn)清以下事實(shí)：（1）質(zhì)量、安全性和功效被設(shè)計(jì)或構(gòu)建于產(chǎn)品之中；（2）產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)；

（3）對生產(chǎn)工藝的每一步均予以控制，確保成品符合包括規(guī)格在內(nèi)的所有質(zhì)量屬性要求；

（4）生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)以及工作態(tài)度是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵因素；

（5）無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。

2.3 工藝驗(yàn)證簡介

2.3.1 工藝驗(yàn)證的一般程序

2.3.1.1 確定驗(yàn)證項(xiàng)目

根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體的驗(yàn)證項(xiàng)目，會審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。

2.3.1.2 制定驗(yàn)證方案

在正式的課堂教學(xué)中，每個小組將以自己的方式顯示小組合作學(xué)習(xí)總結(jié)的結(jié)果，集中與其他團(tuán)體討論以交換不同的觀點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)同時進(jìn)行協(xié)作和競爭，以促進(jìn)學(xué)習(xí)過程。教師進(jìn)行現(xiàn)場觀察和干預(yù)，為學(xué)生提供有效的指導(dǎo)。各小組學(xué)生在課堂上踴躍發(fā)表自己的看法，氣氛相當(dāng)活躍。課后小組成員間可以針對課堂上的學(xué)習(xí)內(nèi)容，在平臺上暢所欲言，相互交流，相互啟發(fā)。Blackboard平臺實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)課堂在時空上的延伸，使學(xué)習(xí)過程在教師與學(xué)生共同控制之下，學(xué)生有了更多的自主性，幫助學(xué)生成功實(shí)現(xiàn)向素質(zhì)教育轉(zhuǎn)軌。這樣，學(xué)生的動手能力、思考能力、語言能力、交流能力等都得到了鍛煉，學(xué)習(xí)積極性提高，學(xué)習(xí)效率增強(qiáng)。

方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。

2.3.1.3 組織實(shí)施驗(yàn)證

（1）準(zhǔn)備工作：設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等；

（2）修改或補(bǔ)充方案：實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報告，批準(zhǔn)后執(zhí)行；

（3）填寫記錄：實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析；

（4）小結(jié)與評價：分階段做好小結(jié)與評價工作。

2.3.1.4 驗(yàn)證報告及審批

（1）核對審查：按照驗(yàn)證方案核對各階段的驗(yàn)證工作；

（2）整理匯總：數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果；

（3）驗(yàn)證報告：小組編制驗(yàn)證報告，并提出最終評價和結(jié)論；

（4）審核批準(zhǔn)：驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。

2.3.1.5 發(fā)放驗(yàn)證證書

驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。

2.3.1.6 驗(yàn)證文件管理

驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報告、證書等文件應(yīng)歸檔保管；確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。

2.3.1.7 再驗(yàn)證

按驗(yàn)證報告中的再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施。

2.3.2 無菌制劑工藝驗(yàn)證實(shí)施的案例介紹

以無菌凍干制劑產(chǎn)品關(guān)鍵工藝步驟為例，介紹其工藝過程及驗(yàn)證特點(diǎn)。對于特定工藝擬定正常生產(chǎn)的工藝參數(shù)，對于需要研究的工藝參數(shù)，批生產(chǎn)時將考慮采用最差條件執(zhí)行工藝驗(yàn)證。

2.3.2.1 配料

在一定的潔凈環(huán)境下，按照生產(chǎn)指令單稱重復(fù)核所需物料，做好明確、清晰的標(biāo)識，防止任何可能出現(xiàn)混淆的情況。配料所用工具容器需經(jīng)注射用水清洗并晾干，在48 h內(nèi)有效，否則需重新清洗。

2.3.2.2 溶液的配制和除菌過濾

根據(jù)無菌制劑產(chǎn)品藥液的特性確定其相應(yīng)的潔凈級別。若稱量粉末物料，要注意設(shè)置除塵裝置，保護(hù)人員和環(huán)境免受污染。配制的溶液應(yīng)進(jìn)行如密度、溫度、pH等項(xiàng)目的檢測。

配制好的溶液通過預(yù)過濾加入到貯液罐中。對溶液預(yù)過濾管路進(jìn)行在線滅菌，滅菌后的過濾管路有效期為24 h，否則需重新進(jìn)行滅菌。使用后對所用的過濾器進(jìn)行完整性測試，應(yīng)符合要求。由于除菌過濾不能去除內(nèi)毒素，所以必須控制過濾前的微生物負(fù)荷，以減少內(nèi)毒素的形成。

驗(yàn)證過程中按照計(jì)劃取樣，考察預(yù)定的配料工藝是否能配制出合格的產(chǎn)品溶液；考察配料溶液在規(guī)定的放置時間內(nèi)是否穩(wěn)定（包括化學(xué)指標(biāo)和微生物指標(biāo)），為今后的溶液保持時限規(guī)定提供依據(jù)。

2.3.2.3 容器具的清洗和滅菌

清洗目的在于去除容器具表面的微粒和微生物，另外還要去除上批次產(chǎn)品的殘留，防止交叉污染。清洗后需要進(jìn)行滅菌或除熱原操作，滅菌或除熱原的程序、參數(shù)應(yīng)該經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，并遵照執(zhí)行。已滅菌的設(shè)備按照我國GMP要求進(jìn)行貯存和轉(zhuǎn)移。

2.3.2.4 膠塞的準(zhǔn)備

免洗膠塞用兩層呼吸袋包裝，經(jīng)滅菌柜滅菌干燥，冷卻后傳送至使用點(diǎn)。

2.3.2.5 無菌灌裝和壓塞

灌裝區(qū)域是整個潔凈環(huán)境的核心，稱為關(guān)鍵區(qū)域。灌裝管路經(jīng)在線滅菌后，將已滅菌的灌裝組件（包括二級除菌過濾器）通過無菌操作安裝好。產(chǎn)品溶液經(jīng)在線除菌過濾后，輸送到無菌過濾緩沖罐；灌裝或分裝后應(yīng)在最短的時間內(nèi)壓塞，減少產(chǎn)品暴露時間。

另外，必須采取措施減少操作人員對關(guān)鍵區(qū)域的干擾。某些產(chǎn)品在灌裝后還會進(jìn)行充氮保護(hù)。

2.3.2.6 凍干

每批產(chǎn)品生產(chǎn)前，應(yīng)對凍干箱進(jìn)行CIP處理，對凍干箱及其空氣濾芯進(jìn)行SIP處理。并在24 h內(nèi)使用，否則應(yīng)重新滅菌。不同產(chǎn)品或相同產(chǎn)品在不同的凍干機(jī)上，其工藝參數(shù)有所不同，應(yīng)進(jìn)行凍干工藝的開發(fā)研究，確定其工藝參數(shù)的運(yùn)行范圍。

驗(yàn)證過程中，考察產(chǎn)品溶液經(jīng)設(shè)定的程序凍干后，產(chǎn)品的外觀、可見異物、不溶性微粒、澄清度、水分、含量是否符合要求。

2.3.2.7 軋蓋

在凍干機(jī)內(nèi)完成全壓塞的產(chǎn)品出箱后，送入軋蓋機(jī)完成軋蓋操作。鋁塑蓋封口應(yīng)圓整光滑，不松動。生產(chǎn)過程中隨時檢查軋蓋質(zhì)量，包括破瓶、缺塞、缺頂、軋壞等情況。

2.3.2.8 無菌產(chǎn)品的最終處理

軋蓋后的無菌產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行必要的密封性檢查。

2.3.2.9 外包裝

外包裝工序包括貼標(biāo)、裝盒、電子監(jiān)管碼賦碼、裹包和裝箱等。由于是在產(chǎn)品完全密封后進(jìn)行的，所以可以不在潔凈環(huán)境下進(jìn)行。但外包裝工序通常涉及產(chǎn)品的各種識別碼，如批號、電子監(jiān)管碼等。凡是涉及識別碼的工序應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵工序，并進(jìn)行必要的確認(rèn)和驗(yàn)證。

3 無菌制劑工藝驗(yàn)證研究

3.1 無菌制劑工藝簡介

對于制藥行業(yè)，無菌工藝就是在潔凈環(huán)境下將各種無菌組分、產(chǎn)品進(jìn)行配制組合。按照去除微生物的時機(jī)和方法不同，無菌生產(chǎn)工藝可以分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝。

最終滅菌工藝是在控制各工序生物負(fù)荷的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌等方式除菌。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在高質(zhì)量的環(huán)境（如C級）中進(jìn)行；常用加熱法或輻射法對裝在最終容器中的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。這些方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。

非最終滅菌工藝是在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過無菌操作法或除菌過濾法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的所有可能來保證無菌水平。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在極高質(zhì)量的環(huán)境（B級背景中的A級）中進(jìn)行。

評價無菌保證工藝是否有效，在于無菌保證工藝的設(shè)計(jì)是否合理，所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的確認(rèn)和驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這樣才能保證無菌工藝的可靠性。常用“無菌保證水平”（SAL）來評價無菌工藝效果，SAL是指產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該數(shù)值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。

無菌制劑產(chǎn)品的劑型包括粉針制劑、水針制劑、凍干制劑、滴眼劑和膏劑等多種形式，每一種劑型的生產(chǎn)工藝各有其特點(diǎn)。

3.2 無菌制劑工藝設(shè)計(jì)

無菌制劑產(chǎn)品采用何種工藝生產(chǎn)，是由產(chǎn)品特質(zhì)決定的?；凇百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，在產(chǎn)品研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)過程中積累的對產(chǎn)品和工藝的理解，最終體現(xiàn)在商品化生產(chǎn)的工藝設(shè)計(jì)之中。

首先，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品耐熱特性，確定產(chǎn)品能否采用最終滅菌工藝。鑒于最終滅菌工藝的無菌保障水平遠(yuǎn)高于無菌生產(chǎn)工藝，法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求注射劑盡可能采用最終滅菌工藝。

圖1是EMA推薦的溶液劑型產(chǎn)品除菌工藝決策樹。從圖1可以看出，過度殺滅法是首選的滅菌方法，其無菌保證水平最高。除了產(chǎn)品的耐熱性以外，產(chǎn)品的其他特性，如是否具有毒性、致敏性、能否促進(jìn)微生物的生長等，也應(yīng)該充分考慮。每種特性都對無菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)有著重大影響。此外，產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會對工藝設(shè)計(jì)產(chǎn)生較大的影響。

4 無菌制劑工藝的風(fēng)險評估

圖1 溶液劑型產(chǎn)品除菌工藝決策樹

隨著現(xiàn)代制藥行業(yè)中質(zhì)量風(fēng)險管理的發(fā)展，風(fēng)險評估被廣泛應(yīng)用在制藥行業(yè)的各個領(lǐng)域和各個階段。從工藝設(shè)計(jì)到性能確認(rèn)、持續(xù)的維護(hù)改進(jìn)，從原料藥生產(chǎn)到無菌制劑，到處都可以看到風(fēng)險評估的應(yīng)用。風(fēng)險評估的方法和工具有許多，比較適用于工藝風(fēng)險評估的方法是失效模式影響分析（FMEA）和危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACP）這兩種。

圖2是一個典型的無菌凍干產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖。針對每一個工藝步驟，使用FMEA方法進(jìn)行風(fēng)險評估，并采取措施降低較高等級的風(fēng)險，風(fēng)險評估結(jié)果及風(fēng)險控制措施如表1所示。

無菌工藝的風(fēng)險評估是一個反復(fù)迭代的過程。采取控制措施進(jìn)行風(fēng)險控制后，應(yīng)再次進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定風(fēng)險確實(shí)消除或降低到了可以接受的水平。

5 無菌制劑工藝驗(yàn)證的思考

5.1 無菌制劑工藝驗(yàn)證的必要性

藥品質(zhì)量管理是保證醫(yī)療質(zhì)量的前提。要保證藥品質(zhì)量，預(yù)防與控制遠(yuǎn)比事后處理更加重要。在藥品生產(chǎn)前，對藥品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的驗(yàn)證，可以從根本上保證藥品的穩(wěn)定性及有效性等。

藥品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證不是一個簡單的檢驗(yàn)過程，而是根據(jù)GMP原則進(jìn)行的一系列活動，用以證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)要進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)劃與實(shí)施，并對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評估，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。驗(yàn)證主要項(xiàng)目包括生產(chǎn)材料的質(zhì)量和投入比例、生產(chǎn)的工藝限度、操作的技術(shù)參數(shù)以及最基本的生產(chǎn)條件和環(huán)境情況。在工藝驗(yàn)證的每一個步驟都要收集足夠的數(shù)據(jù)和證據(jù)，利用收集到的數(shù)據(jù)來證明生產(chǎn)的可靠性，以此來保證產(chǎn)品質(zhì)量。

圖2 無菌凍干產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程

表1 風(fēng)險評估結(jié)果及風(fēng)險控制措施

做好驗(yàn)證工作是制藥企業(yè)達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，也是有效實(shí)施GMP的重要保證?？梢酝ㄟ^驗(yàn)證檢查出藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能存在的任何缺陷以及其中對生產(chǎn)存在影響的問題，及時采取措施加以改正，使其符合生產(chǎn)規(guī)范要求。

全面完整的驗(yàn)證體系能夠?yàn)楣編碓S多積極的影響，如保證質(zhì)量、優(yōu)化工藝、降低成本和保障安全等。制藥企業(yè)對生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的合理投入越多，對工藝的了解越多，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性保障就越多。對于工藝驗(yàn)證的合理投入就像一個企業(yè)的投資，其回報是長遠(yuǎn)的、豐厚的。

5.2 無菌制劑工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)存在的問題及對策

驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料等能否達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證需要經(jīng)過較長的周期、較多的環(huán)節(jié)以及投入較大的精力，在大多數(shù)制藥企業(yè)的GMP實(shí)施過程中還較為薄弱。

5.2.1 工藝驗(yàn)證的操作者對新的工藝認(rèn)識不深，缺乏實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)

對于許多制藥企業(yè)而言，新的工藝規(guī)程，大多是自主研發(fā)或直接從其他公司購買，而針對驗(yàn)證此項(xiàng)工藝的技術(shù)人員來說，其工藝基本都是初識，只能從相應(yīng)的文件中獲得所需知識，一般對于藥品生產(chǎn)工藝的研究較為片面。在具體操作中，對于各環(huán)節(jié)和技術(shù)參數(shù)，就會存在很多疑問。比如，溫度的變化會對工藝產(chǎn)生什么影響，如何檢測，有什么理論依據(jù)，為什么這項(xiàng)要進(jìn)行pH檢測，如何具體調(diào)節(jié)等。

針對這些問題，驗(yàn)證人員往往比較困惑，這也給驗(yàn)證的實(shí)施帶來一定的阻礙。當(dāng)然，針對驗(yàn)證系統(tǒng)比較完善的公司來說，這些問題基本都能克服，并且能夠很好地保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，但是卻很難提出工藝優(yōu)化的方法。

鑒于此，筆者認(rèn)為需要安排驗(yàn)證人員與工藝技術(shù)人員做好交接工作以及相應(yīng)的學(xué)習(xí)工作，讓驗(yàn)證人員在驗(yàn)證之前能夠全面了解工藝的各環(huán)節(jié)和各技術(shù)參數(shù)，了解生產(chǎn)工藝中的風(fēng)險點(diǎn)和可以優(yōu)化的環(huán)節(jié)，這樣才能更好地保證產(chǎn)品驗(yàn)證的有效性和穩(wěn)定性，并且最大限度地發(fā)揮驗(yàn)證的作用。

5.2.2 驗(yàn)證環(huán)節(jié)較多，周期長

無菌制劑工藝驗(yàn)證是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。全面的工藝驗(yàn)證既包括廠房設(shè)施、公用工程和工藝設(shè)備等“硬件”的確認(rèn)，又包括人員培訓(xùn)、時限控制、無菌檢測等“軟件”的確認(rèn)。其內(nèi)部各系統(tǒng)之間有著科學(xué)、合理的邏輯聯(lián)系。

要進(jìn)行驗(yàn)證工作，就必須按照驗(yàn)證生命周期設(shè)計(jì)出一套完整的驗(yàn)證計(jì)劃。驗(yàn)證活動中的很多因素都在不斷發(fā)展變化，也必須不斷地適應(yīng)調(diào)整。如果出現(xiàn)問題，要進(jìn)行相應(yīng)的偏差調(diào)查和分析，對于不存在風(fēng)險的則放行。反之，則要建立糾正預(yù)防措施，并做好驗(yàn)證。正常生產(chǎn)情況下，若未發(fā)生任何變更，可每五年進(jìn)行再驗(yàn)證。

6 結(jié)語

自驗(yàn)證被引入制藥行業(yè)以來，其應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大。隨著驗(yàn)證工作的不斷深入和逐漸成熟，未來制藥行業(yè)驗(yàn)證活動的變化和發(fā)展趨勢，是我們不斷深入探討的話題。針對現(xiàn)今的發(fā)展情況，未來驗(yàn)證可能有以下幾個發(fā)展方向：

（1）“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）是一種系統(tǒng)的研究方法，即產(chǎn)品研發(fā)以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，根據(jù)合理的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理，強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的認(rèn)識。質(zhì)量保證是建立在設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，而不是通過對產(chǎn)品的檢驗(yàn)得出來的，這個認(rèn)識已經(jīng)越來越被國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)所接受，國外的很多企業(yè)已經(jīng)開始實(shí)踐這一理論并取得了一定的成果。但是，國內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)尚處在學(xué)習(xí)階段，值得注意的是，藥品生產(chǎn)企業(yè)的持續(xù)發(fā)展仍然依賴于新產(chǎn)品的開發(fā)。由此可以預(yù)見，中國制藥行業(yè)的未來將與QbD息息相關(guān)。

（2）基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險管理的方法，隨著我國2010版GMP融入并推廣“質(zhì)量風(fēng)險管理”以來，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)取得或多或少的收益。實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理有助于提高管理水平，并且可以應(yīng)用于整個產(chǎn)品生命周期。結(jié)合FDA中“基于風(fēng)險的合規(guī)倡議和經(jīng)濟(jì)利益”及我國2010版GMP中“確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”的法規(guī)要求，當(dāng)前國際制藥行業(yè)領(lǐng)域正朝著精簡驗(yàn)證的方向發(fā)展，并由此改變了大眾關(guān)于驗(yàn)證成本過高、經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢較少的傳統(tǒng)認(rèn)知。

驗(yàn)證工作在制藥行業(yè)的質(zhì)量體系運(yùn)行中起到了重要的作用，同時驗(yàn)證活動中的很多因素都在不斷發(fā)展變化。因此，驗(yàn)證要求必須不斷地改變與創(chuàng)新從而適應(yīng)新的環(huán)境。驗(yàn)證工作是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)，而工藝驗(yàn)證又是驗(yàn)證工作中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。驗(yàn)證必然會導(dǎo)致工藝優(yōu)化，提高生產(chǎn)效率，進(jìn)一步降低成本，在驗(yàn)證方面所作的投資都會得到優(yōu)厚的回報。