張耀元　武雪亮　鄒玉安

[摘要] 目的 觀察沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷用于頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）后的臨床效果和安全性。 方法 回顧性分析河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、血管外科2012年1月～2015年1月收治行CAS治療的55例頸動(dòng)脈狹窄患者完整的臨床隨訪(fǎng)資料。根據(jù)治療方法不同，將患者分為沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷組（觀察組，28例）和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組（對(duì)照組，27例），比較術(shù)后患者新發(fā)腦卒中、再狹窄和出血事件的發(fā)生率和死亡率。 結(jié)果 兩組再發(fā)腦卒中、再狹窄發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）；兩組均無(wú)死亡病例（P > 0.05）。 結(jié)論 對(duì)于CAS術(shù)后患者，沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療在新發(fā)腦卒中、再狹窄發(fā)生率和死亡率方面無(wú)明顯差異，但在出血方面沙格雷酯更安全、有效。

[關(guān)鍵詞] 沙格雷酯；氯吡格雷；頸動(dòng)脈支架植入術(shù)后；應(yīng)用研究

[中圖分類(lèi)號(hào)] R543.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（b）-0047-04

Application effect of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in patients after carotid artery stenting

ZHANG Yaoyuan1 WU Xueliang2 ZOU Yu′an1

1.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China； 2.Department of Vascular Surgery， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou 075000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical effectiveness and safety of Sarpogrelate combined with Clopidogrel in carotid artery stenting （CAS）. Methods The clinical follow-up data of 55 cases with carotid artery stenosis treated by carotid artery stenting were retrospectively collected from January 2012 to January 2015 in the Department of Neurology and Vsculr Surgery in the First Affiliated Hospital of Hebei North University. According to treatment method， all patients were divided into Sarpogrelate combined with Clopidogrel group （observation group， 28 cases） and Aspirin combined with Clopidogrel （control group， 27 cases）. Postoperative new stroke， restenosis， bleeding and mortality were compared between two groups. Results There was no significant difference with new stroke and restenosis between two groups （P > 0.05）. The incidence of bleeding events in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no death between two groups （P > 0.05）. Conclusion Sarpogrelate combined with Clopidogrel compared with Aspirin combined with Clopidogrel for antiplatelet therapy after CAS has no differences in new stroke and restenosis. Sarpogrelate is more safer and effective than Aspirin.

[Key words] Sarpogrelate； Clopidogrel； Carotid artery stenting； Application research

頸動(dòng)脈狹窄是缺血性腦血管病最常見(jiàn)的病因之一，其機(jī)制為內(nèi)膜增生或斑塊脫落引起遠(yuǎn)端動(dòng)脈狹窄或栓塞，造成血流低灌注，導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生。依據(jù)頸動(dòng)脈狹窄的程度和癥狀，有傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療即內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）和介入治療即頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）[1-2]。近年來(lái)，隨著材料科學(xué)的不斷發(fā)展改進(jìn)，CAS作為替代外科手術(shù)的選擇，成為預(yù)防治療腦卒中的核心治療方式，已廣泛應(yīng)用于臨床，取得了良好效果[3-4]。但關(guān)于CAS術(shù)后抗血小板藥物的應(yīng)用尚無(wú)明確共識(shí)。阿司匹林是血小板環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，沙格雷酯是5-羥色胺2（5-HT2）受體拮抗劑，氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑[5-6]。本研究通過(guò)回顧性分析河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）CAS術(shù)后抗血小板治療情況，并與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷比較，旨在探討沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷在CAS術(shù)后抗血小板治療中的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2015年1月我院血管外科、神經(jīng)內(nèi)科收治的55例CAS患者完整的臨床隨訪(fǎng)資料，根據(jù)治療方法不同分為沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷組（觀察組，28例）和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組（對(duì)照組，27例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究系單中心回顧性研究，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽知情同意書(shū)。

入選標(biāo)準(zhǔn)[7]：①術(shù)前均行頸動(dòng)脈超聲和經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查，且狹窄程度均>70%；或狹窄程度≤70%，但有暫性腦缺血發(fā)作（TIA）等相關(guān)癥狀；②術(shù)前行全腦、頸動(dòng)脈造影，證實(shí)中-重度狹窄存在；③具有嚴(yán)重的心血管疾病、肝腎疾病等高危因素，不適合CEA治療；④3～6周內(nèi)無(wú)腦卒中發(fā)生；⑤伴對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈阻塞者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥70歲；②合并嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能障礙；③合并有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或頸內(nèi)血管畸形者；④伴嚴(yán)重出血傾向；⑤3周以?xún)?nèi)出現(xiàn)腦卒中腦出血、2周以?xún)?nèi)出現(xiàn)新鮮腦?；驀?yán)重的卒中后遺癥；⑥對(duì)造影劑、阿司匹林、氯吡格雷及沙格雷酯藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法

患者仰臥位，術(shù)野消毒鋪單，局麻滿(mǎn)意后行右側(cè)股動(dòng)脈擬行穿刺，置入8F動(dòng)脈鞘管，給予肝素4000～5000 U，行主動(dòng)脈弓及雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈造影，見(jiàn)患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈段中-重度狹窄，導(dǎo)絲引導(dǎo)下?lián)Q入8F-90 cm長(zhǎng)鞘，造影證實(shí)患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈中-重度狹窄，置入Boston保護(hù)傘，小心通過(guò)頸動(dòng)脈狹窄處，于狹窄遠(yuǎn)端頸內(nèi)動(dòng)脈顱外平滑段釋放保護(hù)傘，用5～40 mm球囊擴(kuò)張病變段，造影顯示擴(kuò)張段血流通暢較前明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯夾層，后置入Boston支架，成功釋放，位置滿(mǎn)意，再次造影顯示頸動(dòng)脈血流恢復(fù)通暢，顱內(nèi)各分支顯影較好，回收保護(hù)傘，穿刺點(diǎn)用Perclose縫合器縫合后加壓包扎，術(shù)畢，血壓、血氧、心率無(wú)明顯變化。

所選患者術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板藥物：①觀察組予以沙格雷酯（天津田邊制藥有限公司，批號(hào)：J20160 067），100 mg，tid，氯吡格雷（杭州賽諾菲制藥有限公司，批號(hào)：H20056410），50 mg/d，聯(lián)合口服3個(gè)月，后改為沙格雷酯單抗長(zhǎng)期服用；②對(duì)照組阿司匹林（北京中新藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H13023461）100 mg/d，氯吡格雷（同前）50 mg/d，聯(lián)合口服3個(gè)月，后改為阿司匹林（同前）單抗長(zhǎng)期服用。同時(shí)兩組患者均積極控制血壓、血糖及血脂水平。

1.3 術(shù)后隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)

所選患者均于術(shù)后3、6、12個(gè)月，其后每年復(fù)查1次TCD和頸動(dòng)脈超聲評(píng)估患側(cè)血管通暢及其他不良事件情況（腦梗死和出血事件等）。隨訪(fǎng)截止日期為2016年6月，隨訪(fǎng)時(shí)間≥1年。隨訪(fǎng)終點(diǎn)：①新發(fā)腦卒中：包括TIA、缺血性卒中和腔隙性腦梗死；②患側(cè)頸動(dòng)脈再狹窄：定義為術(shù)后時(shí)間≥1年，超聲提示狹窄>50%的中度-重度再狹窄；③患者死亡。安全評(píng)價(jià)終點(diǎn)事件：包括可能危及生命、一般出血事件（無(wú)明顯血紅蛋白和血流動(dòng)力學(xué)變化，如皮下淤血、消化道出血、肉眼血尿、慢性失血等）、需要輸血或手術(shù)干預(yù)的嚴(yán)重出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪(fǎng)情況

隨訪(fǎng)時(shí)間：觀察組14～42個(gè)月，平均（24.3±6.9）個(gè)月，對(duì)照組15～41個(gè)月，平均（25.5±6.1）個(gè)月，隨訪(fǎng)資料均完整，兩組隨訪(fǎng)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 1.012，P > 0.05）。

2.2 隨訪(fǎng)結(jié)果

本組患者發(fā)生終點(diǎn)事件共10例，均無(wú)死亡病例。觀察組和對(duì)照組再發(fā)腦卒中、再狹窄發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

目前，臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯等，其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已作為腦動(dòng)脈支架術(shù)后常用的方案。阿司匹林通過(guò)誘導(dǎo)COX-1失活，抑制TXA2的合成發(fā)揮抗血小板功能；氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受體（ADR）拮抗劑，通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）與ADR特異性結(jié)合，選擇性地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集；同時(shí)，通過(guò)阻斷血小板激活后級(jí)聯(lián)放應(yīng)的放大，抑制非ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[8-9]?？紤]阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用在抵抗血小板方面具有協(xié)同作用，能有效對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血栓栓塞性疾病，因而《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》[10]推薦，在患者可耐受情況下，腦動(dòng)脈支架術(shù)后二者可聯(lián)合應(yīng)用1～3個(gè)月，后長(zhǎng)期服用阿司匹林。但阿司匹林亦有一定的弊端，其抑制COX-1及抗血小板的作用導(dǎo)致了出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是消化道出血發(fā)生率的增加，嚴(yán)重者出現(xiàn)“阿司匹林抵抗”現(xiàn)象[11-13]，引發(fā)更嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性血栓并發(fā)癥?；诖?，臨床急需更安全、有效的抗血小板藥物應(yīng)用。

5-HT2受體存在于血管壁上，激活后可顯著影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的整體性及分泌功能，刺激血管平滑肌細(xì)胞收縮、誘導(dǎo)血小板級(jí)聯(lián)性聚集，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。沙格雷酯是5-HT2受體阻滯劑，通過(guò)阻滯5-HT2受體抑制血小板聚集和血管內(nèi)皮收縮，發(fā)揮抗血栓作用[4，15]。目前，沙格雷酯在治療下肢動(dòng)脈硬化疾病中的效果已經(jīng)得到了多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的肯定[16-17]，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性較高，但在頸動(dòng)脈狹窄手術(shù)中研究應(yīng)用較少。

本研究回顧性分析55例CAS術(shù)后患者的隨訪(fǎng)資料，在應(yīng)用氯吡格雷的基礎(chǔ)上，比較聯(lián)合沙格雷酯和阿司匹林的臨床療效和安全性，結(jié)果提示在新發(fā)腦卒中、再狹窄和死亡率方面，二者均無(wú)明顯差異，但在出血事件安全性方面，沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷組顯然有更大的優(yōu)勢(shì)，其安全性更高。Shinohara等[18]研究報(bào)道在預(yù)防腦梗死的發(fā)生率方面沙格雷酯與阿司匹林的臨床效果無(wú)明顯差異，但沙格雷酯造成的出血事件發(fā)生率較比阿司匹林組明顯減少。國(guó)內(nèi)研究亦證實(shí)沙格雷酯聯(lián)合氯吡格雷較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在CEA術(shù)后的新發(fā)腦卒中、再狹窄發(fā)生率和死亡率方面均無(wú)明顯差異，但在頸動(dòng)脈血腫、皮下淤血等出血風(fēng)險(xiǎn)方面前者要優(yōu)于后者[19-20]，以上報(bào)道均證實(shí)本研究結(jié)論。

綜上，通過(guò)對(duì)55例CAS術(shù)后接受不同抗血小板治療患者的隨訪(fǎng)分析發(fā)現(xiàn)，沙格雷酯在出血事件方面有更好的安全性，因而推薦臨床應(yīng)用，但考慮本組實(shí)驗(yàn)納入樣本相對(duì)較少，因而有待更多樣本的隨機(jī)對(duì)照研究予以證實(shí)，這也是本課題進(jìn)一步的研究方向。

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（收稿日期：2018-01-11 本文編輯：李岳澤）