許澤艷 楊志賢 廖承德 楊軍 丁瑩瑩

多原發(fā)性癌是指同一器官或不同器官同時或先后發(fā)現(xiàn)2種或2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤。大量研究發(fā)現(xiàn)，多原發(fā)性癌并非罕見現(xiàn)象，尤其近幾十年來，單個患者發(fā)生多個（種）原發(fā)惡性腫瘤的報道日益增多［1-2］。與此同時，發(fā)現(xiàn)隨著甲狀腺癌的發(fā)病率不斷增高，一部分甲狀腺癌患者在發(fā)病前后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)會被發(fā)現(xiàn)罹患其他惡性腫瘤，原因及機(jī)制尚未明確［3］。目前的解釋包括檢測偏倚、共同的激素風(fēng)險因素、放射性碘131治療史和遺傳易感性等，但均未有確切的定論［4-7］。本研究旨在分析2007年10月至2017年3月間云南省腫瘤醫(yī)院確診合并甲狀腺癌的多原發(fā)性癌的臨床特點(diǎn)及病理特征。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2007年10月至2017年3月就診于云南省腫瘤醫(yī)院（暨云南省癌癥中心）4 861例甲狀腺癌患者的臨床及病歷資料，從中篩選出多原發(fā)性癌患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）每個腫瘤必須經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；2）每個腫瘤在位置上必須是分開和獨(dú)立的；3）必須排除可疑的轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌［8］。本研究由云南省腫瘤醫(yī)院倫理委員會豁免患者的知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

患者的臨床及檢查資料：甲狀腺超聲、CT、甲狀腺激素及腫瘤標(biāo)志物的測定。甲狀腺癌的分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）推薦的TNM標(biāo)準(zhǔn)（第七版），且均由組織病理學(xué)證實(shí)為惡性。根據(jù)發(fā)現(xiàn)時間的間隔，將多原發(fā)性癌分為兩種類型：同時性（即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間＜6個月）和異時性（即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間≥6個月，無論之前或之后）［9］。

1.3 隨訪

通過門診、住院檢查及電話的方式進(jìn)行隨訪，直至患者疾病進(jìn)展、死亡或截至2018年1月1日。

2 結(jié)果

回顧的病例中，符合入組標(biāo)準(zhǔn)共290例患者。其中83例（28.6%）為同時性多原發(fā)性癌，207例（71.4%）為異時性多原發(fā)性癌。248例（85.5%）為先發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤，后發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，間隔時間0～173.7個月，平均時間為54個月，其中間隔時間＜6個月67例（27.0%），≥6個月181例（73.0%）。42例（14.5%）為先發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，后發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤，間隔時間0～135.5個月，平均時間為44.5個月，其中間隔時間＜6個月16例（38.1%），≥6個月26例（61.9%）。相比異時性多原發(fā)性癌和以其他腫瘤為首發(fā)腫瘤的患者，同時性多原發(fā)性腫瘤及以甲狀腺癌為首發(fā)腫瘤的患者較為少見（表1，2）。

在入組的290例患者中，平均年齡為45歲，女性256例（88.3%），男性34例（11.7%）。根據(jù)2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的指南推薦，將45歲做為年齡分界點(diǎn)進(jìn)行分組，本組年齡＜45歲99例（34.1%），≥45歲191例（65.9%）。甲狀腺癌的病理類型以乳頭狀癌（281例，96.9%）為主，髓樣癌和濾泡狀癌各4例（各1.4%），未分化癌0例（表1）。年齡＜45歲甲狀腺癌患者的臨床分期全部為Ⅰ期99例（100%），≥45歲甲狀腺癌患者的臨床分期：Ⅰ期148例（77.5%），Ⅱ期9例（4.7%），Ⅲ期18例（9.4%），Ⅳ期16例（8.4%）（表2）。

表1 同時性/異時性多原發(fā)性癌臨床病理特征

表2 首發(fā)甲狀腺癌/首發(fā)其他癌臨床病理特征

合并甲狀腺癌的其他惡性腫瘤分散在全身多個器官，大多屬于雙原發(fā)惡性腫瘤。見表3。在256例女性患者中，合并乳腺癌最為常見，占50.4%（129例）。其中，甲狀腺癌和乳腺癌同時發(fā)現(xiàn)24例（18.6%），異時性發(fā)現(xiàn)105例（81.4%）。多數(shù)腫瘤為不同時間發(fā)現(xiàn)，大多先發(fā)現(xiàn)乳腺癌119例（92.2%），后發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌10例（7.8%）。其次為宮頸癌47例（18.4%），與甲狀腺癌同時性發(fā)現(xiàn)的宮頸癌23例（48.9%），異時性發(fā)現(xiàn)24例（51.1%），且同樣是先發(fā)現(xiàn)宮頸癌45例（95.7%），后發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌2例（4.3%）。在34例男性患者中，合并肺癌或結(jié)直腸癌較為多見，各9例（26.5%）。此外，本研究中共7例為同一患者先后發(fā)現(xiàn)3種惡性腫瘤，分別為甲狀腺癌合并乳腺癌、卵巢癌3例，甲狀腺癌合并肺癌、宮頸癌1例，甲狀腺癌合并子宮內(nèi)膜癌、腮腺癌1例，甲狀腺癌合并腎透明細(xì)胞癌、膀胱癌1例，甲狀腺癌合并乳腺癌、膀胱癌1例（表4）。

表3 甲狀腺癌合并的其他部位惡性腫瘤（以發(fā)生間隔時間分類）

本組病例中，隨訪時間為6～358.58個月，平均隨訪時間為74.71個月，共49例患者出現(xiàn)腫瘤疾病進(jìn)展，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例為甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移，47例為其他惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

隨著腫瘤治療方法的不斷進(jìn)步以及人們生活條件的極大改善，越來越多的腫瘤患者生存期不斷延長，與此同時，多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率也在不斷升高［10-11］。相關(guān)研究［12］顯示多原發(fā)惡性腫瘤在所有腫瘤患者中的發(fā)生率約6.6%～9.0%，韓國一項全國范圍大樣本甲狀腺癌研究顯示約1.6%的甲狀腺癌患者伴發(fā)其他惡性腫瘤，與同期的普通人群相比，甲狀腺癌患者發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤的總體風(fēng)險提高了6%［13］。同樣來自于中國臺灣的大樣本研究顯示，約3.38%的甲狀腺癌患者伴發(fā)其他惡性腫瘤［14］。本研究的小樣本單中心研究則顯示，甲狀腺癌合并的多原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率約5.97%，與上述報道中數(shù)據(jù)差異的原因可能與本研究樣本量小、?？漆t(yī)院中腫瘤患者相對集中導(dǎo)致的數(shù)據(jù)偏倚有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，女性且年齡≥45歲甲狀腺癌患者合并多原發(fā)惡性腫瘤的比例較大。在此之前，來自中國的另一項研究同樣顯示，女性且年齡≥50歲的甲狀腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險較高［15］；而Zafon等［16］則發(fā)現(xiàn)男性、老年甲狀腺癌患者中第二原發(fā)腫瘤更常見。上述報道人群中的性別差異可能與地域人口分布、樣本量差異等有關(guān)。此外，在本組病例中甲狀腺癌無論是作為第一或第二原發(fā)惡性腫瘤，其病理類型和臨床分期大多為乳頭狀癌Ⅰ期，與其他研究結(jié)果一致。目前，國內(nèi)甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高，乳頭狀癌在4種病理類型中是最為常見，另外甲狀腺癌多為偶發(fā)瘤，大多為體格檢查、因其他惡性腫瘤進(jìn)行頸部檢查或隨訪復(fù)查時偶然發(fā)現(xiàn)。

本研究數(shù)據(jù)顯示與甲狀腺相關(guān)的多原發(fā)性癌中，乳腺癌、肺癌、宮頸癌和結(jié)直腸癌較為常見。絕大多數(shù)為先發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤，而后在數(shù)月乃至數(shù)年內(nèi)隨訪偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，并且多為間隔時間≥6個月。本研究兩種惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)的先后及間隔時間與既往多數(shù)研究相一致，可能與近些年來某些人群中女性甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)病率的快速增長有關(guān)［17］，也有可能是因?yàn)槭装l(fā)腫瘤的治療方式在一定程度上間接或直接導(dǎo)致了第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生，或者先后發(fā)生的惡性腫瘤在其他（如基因等）層面具有某種關(guān)聯(lián)，但仍需更深入的研究。本研究甲狀腺癌最常合并的惡性腫瘤為乳腺癌（約44.5%），同既往很多研究結(jié)果相一致，但區(qū)別為，本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者是先發(fā)現(xiàn)乳腺癌，后發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，而Zhang等［17］研究提示先發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的患者略多，且無論是先發(fā)生甲狀腺癌還是乳腺癌，其發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險均有不同程度增加。

綜上所述，年齡≥45歲女性惡性腫瘤患者在治療后隨訪復(fù)查過程中應(yīng)該更加關(guān)注甲狀腺健康，尤其是在乳腺癌患者中進(jìn)行甲狀腺癌篩查。同時，甲狀腺癌多原發(fā)惡性腫瘤的病例不斷增加，臨床醫(yī)生應(yīng)提高認(rèn)識，加強(qiáng)對高危患者的臨床監(jiān)測和隨訪，以期早期發(fā)現(xiàn)（或排除）第二原發(fā)惡性腫瘤，盡早進(jìn)行干預(yù)和治療。同樣，越來越多研究者也在對多原發(fā)性癌的危險因素、發(fā)病機(jī)制以及預(yù)后因素等進(jìn)行研究，希望早日發(fā)現(xiàn)規(guī)律，更加深入認(rèn)識多原發(fā)性癌，使患者獲益。