亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的合成工藝改進

        2018-10-26 06:54:40柳立新季婷婷
        中國藥科大學學報 2018年5期
        關鍵詞:氫溴酸丁烯芐基

        劉 麗,王 陳,柳立新,季婷婷

        (1安徽醫(yī)學高等??茖W校,合肥 230601;2阜陽職業(yè)技術學院,阜陽 236031)

        噴他佐辛(pentazocine,1),化學名為1,2,3,4,5,6-六氫-順式-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,是第一個臨床應用的阿片受體激動/拮抗型鎮(zhèn)痛劑,能提供包括嗎啡、杜冷丁等阿片樣藥物相接近的鎮(zhèn)痛作用,胃腸外給藥產生快速強烈的鎮(zhèn)痛作用,起作用時間比嗎啡、杜冷丁短;中樞抑制作用輕,特別是在呼吸抑制和惡心嘔吐方面都比其他阿片樣藥物輕;沒有低血壓反應,藥物依賴性比其他阿片樣藥物小,不影響情緒;該藥半衰期適中,其適宜的半衰期適用于各種手術,手術后作用迅速消除;可肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、泵入等多種途徑給藥。噴他佐辛臨床藥用形式為消旋體,故本研究對其消旋體的合成工藝進行優(yōu)化和改進,以期為該藥的工業(yè)化生產提供參考。

        文獻報道的有關噴他佐辛的合成路線主要有兩條:1)以3,4-二甲基吡啶和碘甲烷為起始原料,經季銨化得1-芐基-3,4-二甲基吡啶碘化物,與對甲氧基芐基氯化鎂進行格氏加成、硫酸鋇-Pd氫化還原得1-芐基-6-(4-甲氧芐基)-4,5-二甲基-1,2,3,6-4H-吡啶草酸鹽,后經氫溴酸環(huán)合得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-芐基-苯并吖辛因-8-醇氫溴酸鹽,再經乙?;Wo、溴乙腈取代、硫酸水解得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,最后與1-溴-3-甲基-2-丁烯烷基化得噴他佐辛[1-2],見路線1。2)以丁酮和氰基乙酸為起始原料在乙酸銨催化下縮合,經鎳催化氫化還原得3-甲基戊-3-烯胺,與對甲氧基苯甲醛環(huán)合得2-對甲氧基芐基-3,4-二甲基-4-羥基哌啶,進一步與氫溴酸回流環(huán)合、去甲基制得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,再與1-溴-3-甲基-2-丁烯烷基化得噴他佐辛[3-6],見路線2。文獻[1-2]反應步驟長,總收率極低,僅0.3%,且用到劇毒試劑碘甲烷與溴乙腈,文獻[3-6]反應過程中產生大量的樹脂狀物質,嚴重影響產品質量。本研究對文獻[1-2]報道的路線進行了工藝改進:以3,4-二甲基吡啶(2)和芐基氯(3)為起始原料,在甲苯中回流經季銨化反應制得中間體1-芐基-3,4-二甲基吡啶氯化物(4),化合物4與對甲氧基芐基氯化鎂二甲基四氫呋喃溶液經格氏加成、硼氫化鈉還原及與草酸成鹽一鍋法制得中間體1-芐基-6-(4-甲氧芐基)-4,5-二甲基-1,2,3,6-4H-吡啶草酸鹽(5),化合物5在氫溴酸溶液中環(huán)合制得中間體1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-芐基-3-苯并吖辛因-8-醇氫溴酸鹽(6),化合物6在甲酸中用10% Pt/C常壓氫化制得中間體1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇(7),化合物7和1-溴-3-甲基-2-丁烯在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用三乙胺作縛酸劑進行烷基化反應制得噴他佐辛粗品,最后用丙酮精制得目標物噴他佐辛(1)??偸章蕿?.4%(以3,4-二甲基吡啶計),見路線3。

        Scheme1 Synthesis of pentazocine by Route 1

        Scheme2 Synthesis of pentazocine by Route 2

        Scheme3 Improved synthetic route to pentazocine

        1 材 料

        1.1 試 劑

        3,4-二甲基吡啶(上海榕柏生物技術有限公司,純度>98%);芐基氯(武漢華邦化學新材料有限公司,純度>98%);1-溴-3-甲基-2-丁烯為工業(yè)品(南京恒旺生物醫(yī)藥有限公司,純度>95%),其余所用試劑均為市售分析純。

        1.2 儀 器

        化合物熔點采用XRJ-3熔點儀測定(溫度未經校正);紅外吸收光譜采用Anton Paar MCP 200光譜儀測定;1H NMR、13C NMR譜采用Bruker AV-600核磁共振儀測定(內標為TMS);質譜采用Agilent1100 SL-型離子阱質譜儀測定。

        2 合成方法

        2.1 1-芐基-3,4-二甲基吡啶氯化物(4)的制備

        攪拌下,將3,4-二甲基吡啶(2)448 g(4.18 mol)溶于乙二醇單甲醚1 500 mL中,加入芐基氯(3)530 g(4.18 mol),回流6 h,過濾;固體用乙二醇單甲醚1 000 mL洗滌,105 ℃干燥,得白色固體(4)803 g,收率82%,mp 213~216 ℃,HPLC法檢測純度為99.97%[色譜條件:苯基鍵合色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以0.05 mol/L乙酸銨(冰乙酸調pH至4.5)-乙腈為流動相(體積比80∶20),檢測波長226 nm,流速:1.0 mL/min,柱溫:40 ℃]。MS(m/z):234.1[M+H]+。

        2.2 1-芐基-6-(4-甲氧芐基)-4,5-二甲基-1,2,3,6-4H-吡啶草酸鹽(5)的制備

        N2保護,將化合物4243.0 g(1.04 mol)、1.0 mol/L 對甲氧基芐基氯化鎂二甲基四氫呋喃溶液1 L加入反應瓶中,0~5 ℃反應4 h,升至室溫,加入乙酸乙酯800 mL與含氯化銨75 g的水溶液800 mL,攪拌15 min,靜置,水層用乙酸乙酯200 mL洗滌,合并有機相減壓濃縮至干,向其中加入甲醇550 mL,硼氫化鈉42.6 g(1.12 mol)及水180 mL,40~45 ℃攪拌3 h,減壓濃縮至干,剩余物加入乙酸乙酯500 mL、水500 mL,靜置,有機層用10%磷酸600 mL萃取,水層用NaOH調pH>10,乙酸乙酯500 mL萃取,減壓濃縮至干,向其中加入丙酮250 mL及草酸37.5 g(0.29 mol),0~5 ℃攪拌5 h,過濾后,60 ℃干燥,得白色固體(5)61.8 g,收率27.7%,mp:154~155 ℃,純度98.32%(HPLC歸一法,方法同上)。

        2.3 1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-芐基-3-苯并吖辛因-8-醇氫溴酸鹽(6)的制備

        化合物570.56 g(0.171 mol)、40%氫溴酸420 mL,加熱回流過夜,反應完畢,減壓濃縮至干,加甲醇210 mL回流1 h,再室溫攪拌3 h過濾,80 ℃干燥,得淡褐色固體(6)37.53 g,收率56.3%,mp:257~259 ℃,純度99.07%(HPLC歸一法,方法同上)。MS(m/z):308.4[M+H]+。

        2.4 1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇(7)的制備

        化合物67.56 g(19.5 mmol)、DMF 500 mL,H2置換3次,55 ℃常壓氫化反應5 h,反應完畢,過濾,減壓濃縮至干,加氨水攪拌1 h,過濾,80 ℃干燥,得白色固體(7)3.65 g,收率86.3%,mp:231~233 ℃,純度98.16%(HPLC歸一法,方法同上)。MS(m/z):218.3[M+H]+。

        2.5 1,2,3,4,5,6-六氫-順式-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇(1,噴他佐辛)的制備

        化合物73.65 g(12.2 mmol)、NMP 50 mL溶解,加入三乙胺1.85 g(15.8 mmol)與1-溴-3-甲基-2-丁烯2.35 g(15.8 mmol),60 ℃反應9 h,反應完畢,加入氨水調pH>10,再加入水50 mL,0~5 ℃攪拌2 h,過濾,固體用丙酮重結晶,80 ℃干燥,得白色固體(1,噴他佐辛)1.72 g,收率76.3%,mp:147~149 ℃,純度99.97%(HPLC歸一法,方法同上)。元素分析:測定值[C79.71%、H9.63%、N4.95]。MS(m/z):286.2[M+H]+。1H NMR(600 MHz,TMS)δ:1.07(s,CH3-CH,3H),1.55(s,CH3-C-,3H),1.86、1.93(s,(CH3)2C=,6H),1.4~3.6(m,CH2×2,CH,5H),3.9~4.1(m,NCH2×2,4H),5.46(S,N-CH,1H),6.87~7.28(m,苯環(huán),3H)。13C NMRδ:156.2、140.9、139.5、127.6、122.3、113.7、111.6、57.1、50.9、44.9、38.1、37.6、34.5、25.6、23.9、21.7、17.6、12.3。IR(KBr)δ:3 421(νOH)、1 760(νC=C)、1 406(νCH)、1 286(νOH)、1 168(νC-C)、1 069(νC-N)。

        3 結果與討論

        本研究綜合文獻報道,在摸索試驗的過程中,設計了一條全新的合成路線,經5步反應制備目標化合物噴他佐辛,總收率8.4%(以3,4-二甲基吡啶計)。其中,中間體4采用新型溶劑乙二醇單甲醚,處理簡單,純度高;中間體5采用一鍋法,同時選用硼氫化鈉作還原劑,條件溫和,差向異構體含量為0.6%;中間體6環(huán)合后采用直接濃縮后打漿的方法析出結晶,后處理簡單;噴他佐辛的合成采用新型的NMP作溶劑與三乙胺做縛酸劑,有效避免了O-烷基化和季銨化副產物的產生,產品純度99.97%。路線所用試劑均屬于常規(guī)試劑,操作簡便,后處理簡單,反應條件溫和,為工業(yè)化生產奠定了基礎。

        猜你喜歡
        氫溴酸丁烯芐基
        氫溴酸西酞普蘭片對腦卒中后焦慮抑郁伴失眠患者的焦慮、抑郁情緒及睡眠的影響
        氫溴酸樟柳堿對慢性腦缺血損傷大鼠氧化應激及細胞凋亡的影響
        中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:04
        氫溴酸高烏甲素納米粒緩釋片的制備
        中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
        2-丁烯異構化制1-丁烯在煤化工中實現(xiàn)應用
        聚丁烯異相成核發(fā)泡行為的研究
        中國塑料(2016年6期)2016-06-27 06:34:04
        脫去含氮芳香雜環(huán)中N-取代芐基的一種新方法
        合成化學(2015年10期)2016-01-17 08:55:42
        新型CCR5拮抗劑:N-[1-{5-溴-2-[(4-氯芐基)氧基]芐基}-4-哌啶基]-N-乙基吡啶甲酰胺的合成
        合成化學(2015年1期)2016-01-17 08:53:55
        歐盟禁止在化妝品成份中使用3-亞芐基樟腦
        鎢含量對W/SiO2/Al2O3催化劑上1-丁烯自歧化反應的影響
        工業(yè)副產物廢氫溴酸的回收與利用
        應用化工(2014年12期)2014-08-16 13:10:46
        韩国精品一区二区三区无码视频| 日本按摩偷拍在线观看| 漂亮人妻被强了完整版| 亚洲国产欧美日韩欧美特级| 亚洲AV成人无码久久精品老人| 无码av免费一区二区三区| 亚洲国产成人AV人片久久网站| 黑人一区二区三区高清视频| 在线久草视频免费播放| 亚洲成av人片在www鸭子| 无码日韩精品一区二区三区免费 | 麻豆成人久久精品二区三区91| 国产精品女老熟女一区二区久久夜| 性色av浪潮av色欲av| 久精品国产欧美亚洲色aⅴ大片| 国产av一区仑乱久久精品| 亚洲最全av一区二区| 中国熟妇人妻xxxxx| 亚洲三级香港三级久久| 午夜视频手机在线免费观看| 免费观看成人欧美www色| 欧美激情内射喷水高潮| 日韩av无卡无码午夜观看| 久久老熟女一区二区三区福利| 欧美黑寡妇特a级做爰| 伊人久久成人成综合网222| 国产高潮精品一区二区三区av| 亚洲一区二区三区少妇| 亚洲熟妇av日韩熟妇在线 | 成年女人永久免费看片| 久久精品国产亚洲av桥本有菜| 麻豆最新国产av原创| 玩弄放荡人妻少妇系列视频| 国产精品九九热| 亚洲av天堂在线免费观看| 午夜时刻免费入口| 久久婷婷色综合一区二区| av免费网站在线免费观看| 免费a级毛片在线播放| 国产亚洲情侣一区二区无| 亚洲人成绝费网站色www|