劉 麗,王 陳,柳立新,季婷婷
(1安徽醫(yī)學高等??茖W校,合肥 230601;2阜陽職業(yè)技術學院,阜陽 236031)
噴他佐辛(pentazocine,1),化學名為1,2,3,4,5,6-六氫-順式-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,是第一個臨床應用的阿片受體激動/拮抗型鎮(zhèn)痛劑,能提供包括嗎啡、杜冷丁等阿片樣藥物相接近的鎮(zhèn)痛作用,胃腸外給藥產生快速強烈的鎮(zhèn)痛作用,起作用時間比嗎啡、杜冷丁短;中樞抑制作用輕,特別是在呼吸抑制和惡心嘔吐方面都比其他阿片樣藥物輕;沒有低血壓反應,藥物依賴性比其他阿片樣藥物小,不影響情緒;該藥半衰期適中,其適宜的半衰期適用于各種手術,手術后作用迅速消除;可肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、泵入等多種途徑給藥。噴他佐辛臨床藥用形式為消旋體,故本研究對其消旋體的合成工藝進行優(yōu)化和改進,以期為該藥的工業(yè)化生產提供參考。
文獻報道的有關噴他佐辛的合成路線主要有兩條:1)以3,4-二甲基吡啶和碘甲烷為起始原料,經季銨化得1-芐基-3,4-二甲基吡啶碘化物,與對甲氧基芐基氯化鎂進行格氏加成、硫酸鋇-Pd氫化還原得1-芐基-6-(4-甲氧芐基)-4,5-二甲基-1,2,3,6-4H-吡啶草酸鹽,后經氫溴酸環(huán)合得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-芐基-苯并吖辛因-8-醇氫溴酸鹽,再經乙?;Wo、溴乙腈取代、硫酸水解得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,最后與1-溴-3-甲基-2-丁烯烷基化得噴他佐辛[1-2],見路線1。2)以丁酮和氰基乙酸為起始原料在乙酸銨催化下縮合,經鎳催化氫化還原得3-甲基戊-3-烯胺,與對甲氧基苯甲醛環(huán)合得2-對甲氧基芐基-3,4-二甲基-4-羥基哌啶,進一步與氫溴酸回流環(huán)合、去甲基制得1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇,再與1-溴-3-甲基-2-丁烯烷基化得噴他佐辛[3-6],見路線2。文獻[1-2]反應步驟長,總收率極低,僅0.3%,且用到劇毒試劑碘甲烷與溴乙腈,文獻[3-6]反應過程中產生大量的樹脂狀物質,嚴重影響產品質量。本研究對文獻[1-2]報道的路線進行了工藝改進:以3,4-二甲基吡啶(2)和芐基氯(3)為起始原料,在甲苯中回流經季銨化反應制得中間體1-芐基-3,4-二甲基吡啶氯化物(4),化合物4與對甲氧基芐基氯化鎂二甲基四氫呋喃溶液經格氏加成、硼氫化鈉還原及與草酸成鹽一鍋法制得中間體1-芐基-6-(4-甲氧芐基)-4,5-二甲基-1,2,3,6-4H-吡啶草酸鹽(5),化合物5在氫溴酸溶液中環(huán)合制得中間體1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-芐基-3-苯并吖辛因-8-醇氫溴酸鹽(6),化合物6在甲酸中用10% Pt/C常壓氫化制得中間體1,2,3,4,5,6-6H-6,11-二甲基-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇(7),化合物7和1-溴-3-甲基-2-丁烯在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用三乙胺作縛酸劑進行烷基化反應制得噴他佐辛粗品,最后用丙酮精制得目標物噴他佐辛(1)??偸章蕿?.4%(以3,4-二甲基吡啶計),見路線3。
Scheme1 Synthesis of pentazocine by Route 1
Scheme2 Synthesis of pentazocine by Route 2
Scheme3 Improved synthetic route to pentazocine
3,4-二甲基吡啶(上海榕柏生物技術有限公司,純度>98%);芐基氯(武漢華邦化學新材料有限公司,純度>98%);1-溴-3-甲基-2-丁烯為工業(yè)品(南京恒旺生物醫(yī)藥有限公司,純度>95%),其余所用試劑均為市售分析純。
化合物熔點采用XRJ-3熔點儀測定(溫度未經校正);紅外吸收光譜采用Anton Paar MCP 200光譜儀測定;1H NMR、13C NMR譜采用Bruker AV-600核磁共振儀測定(內標為TMS);質譜采用Agilent1100 SL-型離子阱質譜儀測定。
攪拌下,將3,4-二甲基吡啶(2)448 g(4.18 mol)溶于乙二醇單甲醚1 500 mL中,加入芐基氯(3)530 g(4.18 mol),回流6 h,過濾;固體用乙二醇單甲醚1 000 mL洗滌,105 ℃干燥,得白色固體(4)803 g,收率82%,mp 213~216 ℃,HPLC法檢測純度為99.97%[色譜條件:苯基鍵合色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以0.05 mol/L乙酸銨(冰乙酸調pH至4.5)-乙腈為流動相(體積比80∶20),檢測波長226 nm,流速:1.0 mL/min,柱溫:40 ℃]。MS(m/z):234.1[M+H]+。
N2保護,將化合物4243.0 g(1.04 mol)、1.0 mol/L 對甲氧基芐基氯化鎂二甲基四氫呋喃溶液1 L加入反應瓶中,0~5 ℃反應4 h,升至室溫,加入乙酸乙酯800 mL與含氯化銨75 g的水溶液800 mL,攪拌15 min,靜置,水層用乙酸乙酯200 mL洗滌,合并有機相減壓濃縮至干,向其中加入甲醇550 mL,硼氫化鈉42.6 g(1.12 mol)及水180 mL,40~45 ℃攪拌3 h,減壓濃縮至干,剩余物加入乙酸乙酯500 mL、水500 mL,靜置,有機層用10%磷酸600 mL萃取,水層用NaOH調pH>10,乙酸乙酯500 mL萃取,減壓濃縮至干,向其中加入丙酮250 mL及草酸37.5 g(0.29 mol),0~5 ℃攪拌5 h,過濾后,60 ℃干燥,得白色固體(5)61.8 g,收率27.7%,mp:154~155 ℃,純度98.32%(HPLC歸一法,方法同上)。
化合物570.56 g(0.171 mol)、40%氫溴酸420 mL,加熱回流過夜,反應完畢,減壓濃縮至干,加甲醇210 mL回流1 h,再室溫攪拌3 h過濾,80 ℃干燥,得淡褐色固體(6)37.53 g,收率56.3%,mp:257~259 ℃,純度99.07%(HPLC歸一法,方法同上)。MS(m/z):308.4[M+H]+。
化合物67.56 g(19.5 mmol)、DMF 500 mL,H2置換3次,55 ℃常壓氫化反應5 h,反應完畢,過濾,減壓濃縮至干,加氨水攪拌1 h,過濾,80 ℃干燥,得白色固體(7)3.65 g,收率86.3%,mp:231~233 ℃,純度98.16%(HPLC歸一法,方法同上)。MS(m/z):218.3[M+H]+。
化合物73.65 g(12.2 mmol)、NMP 50 mL溶解,加入三乙胺1.85 g(15.8 mmol)與1-溴-3-甲基-2-丁烯2.35 g(15.8 mmol),60 ℃反應9 h,反應完畢,加入氨水調pH>10,再加入水50 mL,0~5 ℃攪拌2 h,過濾,固體用丙酮重結晶,80 ℃干燥,得白色固體(1,噴他佐辛)1.72 g,收率76.3%,mp:147~149 ℃,純度99.97%(HPLC歸一法,方法同上)。元素分析:測定值[C79.71%、H9.63%、N4.95]。MS(m/z):286.2[M+H]+。1H NMR(600 MHz,TMS)δ:1.07(s,CH3-CH,3H),1.55(s,CH3-C-,3H),1.86、1.93(s,(CH3)2C=,6H),1.4~3.6(m,CH2×2,CH,5H),3.9~4.1(m,NCH2×2,4H),5.46(S,N-CH,1H),6.87~7.28(m,苯環(huán),3H)。13C NMRδ:156.2、140.9、139.5、127.6、122.3、113.7、111.6、57.1、50.9、44.9、38.1、37.6、34.5、25.6、23.9、21.7、17.6、12.3。IR(KBr)δ:3 421(νOH)、1 760(νC=C)、1 406(νCH)、1 286(νOH)、1 168(νC-C)、1 069(νC-N)。
本研究綜合文獻報道,在摸索試驗的過程中,設計了一條全新的合成路線,經5步反應制備目標化合物噴他佐辛,總收率8.4%(以3,4-二甲基吡啶計)。其中,中間體4采用新型溶劑乙二醇單甲醚,處理簡單,純度高;中間體5采用一鍋法,同時選用硼氫化鈉作還原劑,條件溫和,差向異構體含量為0.6%;中間體6環(huán)合后采用直接濃縮后打漿的方法析出結晶,后處理簡單;噴他佐辛的合成采用新型的NMP作溶劑與三乙胺做縛酸劑,有效避免了O-烷基化和季銨化副產物的產生,產品純度99.97%。路線所用試劑均屬于常規(guī)試劑,操作簡便,后處理簡單,反應條件溫和,為工業(yè)化生產奠定了基礎。