楊國勛，熊 娟，胡金鋒

(復旦大學藥學院天然藥物化學教研室，上海 201203)

隨著綜合國力的日趨增長，我國在科技創(chuàng)新等方面的投入也大幅增加，部分研究領域近年得到了長足發(fā)展。就天然產物化學研究而言，我國科技工作者已成為該領域的中堅力量。從發(fā)表論文來看，中國學者的論文數量在本專業(yè)領域多個國際權威期刊中處于領先地位，如JournalofNaturalProducts、Phytochemistry、OrganicLetters、Tetrahedron和PlantaMedica等。以JournalofNaturalProducts為例，中國學者2017年在該刊上發(fā)表論文數量持續(xù)保持領先地位，共計116篇?？梢娭袊鴮W者近幾年(特別是2015至2017年)每年在該刊發(fā)表論文數超過該刊所發(fā)表論文總數目的四分之一，論文數量連年排名第一。本文所選取的天然化合物均具有較新穎的結構和/或較顯著的生物活性?，F(xiàn)按照化合物的類型，對2017年度中國天然產物化學工作者的原創(chuàng)性研究進行綜述，幫助讀者了解該領域這一年的主要進展。

1 萜 類

1.1 單 萜

藥用藤本植物香青藤(Illigeraaromatica)與根圍真菌Clonostachysrogersoniana一起發(fā)酵得到薄荷烷型單萜二聚體dimericilligerate E(1)?；衔?對肝癌細胞SMMC-7721具有顯著的細胞毒作用，IC50為(3.9±0.2) μmol/L[1]。從山茱萸(Cornusofficinalis)的果實中得到裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷二聚體cornuside C(2)。研究發(fā)現(xiàn)化合物2對HepG2細胞中IL-6誘導的STAT3的激活具有抑制作用，IC50為11.9 μmol/L[2]。

1.2 倍半萜

從南極洲的曲霉屬真菌AspergillusochraceopetaliformisSCSIO 05702得到9個蛇麻烷型倍半萜。其中，ochracenes A(3)和B(4)分別具有甲基位移和環(huán)開裂形成的新碳骨架類型。此外，化合物4對脂多糖(LPS)誘導RAW 264.7細胞中一氧化氮(NO)的生成具有抑制作用，IC50為(14.6±0.5) μmol/L[3]。從多形炭角菌(Xylariapolymorpha)發(fā)酵物的乙酸乙酯提取物中分離到補身烷(drimane)型倍半萜polymorphine B(5)，該化合物具有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制作用及α-葡萄糖苷酶抑制作用[4]。Daphnauranin A(6)具有罕見的5/7氧雜環(huán)庚烷體系，分離自橙花瑞香(Daphneaurantiaca)的根部。它在1 mmol/L濃度對果蠅拒食率為(46.2±7.1)%[5]。Forkienin A(7)是從福建柏(Fokieniahodginsii)枝葉中分離得到的一個罕見的胡蘿卜型(carotane)倍半萜[6]。Plebein A(8)是從荔枝草(Salviaplebeia)全草中發(fā)現(xiàn)的新骨架倍半萜[7]。Illisimonin A(9)具有全新的三環(huán)[5.2.1.01,6]癸烷骨架，是從野八角(Illiciumsimonsii)的果實分離得到。同時，化合物9對缺糖缺氧所致SHSY5Y細胞損傷具有保護作用，EC50為27.7 μmol/L[8]。Aromaticane A(10)為獨特的同時具有環(huán)丙烷和呋喃環(huán)的新型愈創(chuàng)木烷型倍半萜，是從郁金(Curcumaaromatica)的根中分離得到。該化合物對H2O2引起的PC12細胞氧化應激損傷具有顯著保護作用[9]。Nicotabin A(11)具有5/6/5/5/5駢合環(huán)體系，分離自煙草(Nicotianatabacum)葉。化合物11可以抑制LPS誘導RAW264.7細胞中NO的生成，IC50為22.1 μmol/L[10]。Commiphorane C(12)分離自俗稱沒藥的植物樹脂中，具有獨特的5/6/7三環(huán)骨架結構。生物活性研究顯示化合物12可以顯著減少TGF-β1引起的大鼠近端腎小管上皮細胞中纖連蛋白、I型膠原和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的過量生成[11]。

1.3 倍半萜二聚體

Fortunilide A(13)是從絲穗金粟蘭(Chloranthusfortunei)中得到的烏藥烷(lindenane)型倍半萜二聚體?；衔?3在納摩爾級濃度即對氯喹耐藥的惡性瘧原蟲顯示活性，IC50為(5.2±0.6) nmol/L，活性與青蒿素相當(IC50=4.0±4.2 nmol/L)[12]。Fortunoid B(14)是從上述同一植物中發(fā)現(xiàn)的首例烏藥烷型和桉烷型倍半萜雜合體，顯示中等抗瘧活性[13]。從蔞蒿(Artemisiaselengensis)中得到的selengsisnin A(15)是一個愈創(chuàng)木烷型倍半萜二聚體[14]。Xylopiana A(16)則是從木瓣樹(Xylopiavielana)葉子中得到的又一愈創(chuàng)木烷二聚體[15]。Artemisian B(17)為首例罕見的推測可能由1,10∶4,5-二-斷-愈創(chuàng)木內酯與愈創(chuàng)木內酯二烯經[4+2]Diels-Alder加成形成的二聚體，是從傳統(tǒng)中藥艾蒿(Artemisiaargyi)中分離而來。化合物17通過誘導細胞凋亡和引起G2/M期停止從而對乳腺癌細胞株MDA-MB-468顯示抗增殖作用，IC50為3.2 μmol/L[16]。

1.4 二 萜

從單花蕕(Caryopterisnepetaefolia)全草中分離到nepetaefolin F(18)。經三磷酸腺苷-腫瘤體外藥敏檢測(ATP-TCA)，發(fā)現(xiàn)化合物18對一種患者來源的非小細胞肺癌細胞顯示比紫杉醇更強活性，IC50為6.3 μmol/L[17]。Pierisketolide A(19)是從美麗馬醉木(Pierisformosa)根中分離得到的A-增-B-降-對映貝殼杉烷骨架二萜。其具有鎮(zhèn)痛作用，與空白對照組比較，在10.0 mg/kg劑量時對醋酸引發(fā)的扭體抑制率達到45%[18]。Scopariusol A(20)是第一個具有1,11-醚橋特征的對映貝殼杉烷類化合物，其與對映貝殼杉烷二聚體scopariusol I(21)同時從帚狀香茶菜(Isodonscoparius)的地上部分分離得到[19]。Rhodomollacetal A(22)是從羊躑躅(Rhododendronmolle)的樹葉中分離得到的具有2,3∶5,6-二-斷-木藜蘆烷(grayanane)碳骨架二萜[20]。Rhodomollanol A(23)則是從羊躑躅(Rhododendronmolle)中得到的一個高度氧化的二萜，顯示中等PTP1B抑制作用[21]。Cinnamomols A(24)和B具有籠狀、剛性的六環(huán)結構，是從肉桂(Cinnamomumcassia)的樹葉中分離而來。化合物24顯示顯著免疫刺激作用[22]。自海綿中分離的eleganstone A(25)對大腸埃希菌、枯草桿菌和金黃色葡萄球菌顯示弱抗菌作用[23]。從蒿狀大戟(Euphorbiadracunculoides)中得到的euphordraculoates A(26)和B(27)代表著兩種碳骨架的巴豆烷(tigliane)型二萜?；衔?7可以劑量、時間依賴性地抑制Wnt信號傳導途徑[24]。Xishacorene A(28)分離自西沙軟珊瑚Sinulariapolydactyla，它對刀豆蛋白A(ConA)誘導的T淋巴細胞增殖顯示劑量依賴地提升作用[25]。

從雞骨香(Crotoncrassifolius)根的70%丙酮提取物中得到8個新二萜成分。其中，crassin A(29)是B環(huán)重排的二萜，而crassin C(30)是A環(huán)重排的二萜[26]。Aphapolin A(31)是從山楝(Aphanamixispolystachya)中分離到的nemoralisin型二萜[27]。Vitepyrroloid A(32)為蔓荊(Vitextrifolia)葉子中分離的含有2-氰基取代吡咯環(huán)結構的半日花烷型二萜，它對鼻咽癌細胞CNE1顯示細胞毒活性，IC50為8.7 μmol/L[28]。Cephanolide A(33)是從粗榧(Cephalotaxussinensis)中分到的第一個A環(huán)縮環(huán)的cephalotane型降二碳二萜[29]。2β-Hydroxynagilactone L(34)是從竹柏(Podocarpusnagi)的種子中得到的降二碳二萜，它在低于2.5 μmol/L濃度時對A2780和HEY兩種腫瘤細胞顯示細胞毒性[30]。從蹄葉橐吾(Ligulariafischeri)全草中分離到幾個二萜，其中，fischericin A(35)是具有C18骨架的15,16-降二碳erythroxylane型二萜；而fischericin B(36)是第一個6/6/6/6/5/5-六環(huán)對映貝殼杉烷二萜[31]。Vulgarisin B(37)是從藥用植物夏枯草(Prunellavulgaris)中分得，它對A549細胞顯示一定的細胞毒作用[32]。

Taxodikaloid A(38)從池杉(Taxodiumascendens)的種子分離得到。該化合物具有全新的唑啉環(huán)連接兩個松香烷單體的結構，并對Aβ25-35引起的人神經母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)的細胞損傷具有保護作用[33]。從月腺大戟(Euphorbiaebracteolata)的根中分離得到的eupractenoids A(39)和B(40)屬于雜合二萜二聚體，均包含松香烷內酯單元和降玫瑰烷單元?；衔?9對葡萄糖苷酶顯示一定抑制作用(IC50=7.9 μmol/L)，Ki為10.8 μmol/L；而化合物40可以抑制肺結核新治療靶點結核桿菌GlmU(MycobacteriumtuberculosisGlmU)的乙?；D移作用(IC50=41.8 μmol/L)[34]。Neoglaucocalyxin(41)為稀有的具有環(huán)丁烷結構的對映貝殼杉烷二聚體，是從毛葉香茶菜(Rabdosiajaponica)的地上部分分離得到[35]。Birhodomollein A(42)從羊躑躅的花中得到，其木藜蘆烷片段出現(xiàn)少見的氯取代[36]。

1.5 二倍半萜

從中藥獐牙菜(Swertiabimaculata)中發(fā)現(xiàn)aspterpenacid C(43)。該化合物顯示一定抑制NO生成(IC50=16.1 μmol/L)及抑制HIV-1復制(EC50=1.4 μmol/L)的作用[37]。Sesteralterin(44)是從海洋紅藻Lomentariahakodatensis表面分離到的鏈格孢(Alternariaalternatak21-1)的培養(yǎng)物中分離得到。該化合物是第一個真菌產生的nitidasane型二倍半萜[38]。(-)-Hippolide J(45)及其對映體是從中國南海采集的茸毛馬海綿(Hippospongialachne)中分離而來。二者對醫(yī)院來源的三種致病真菌(CandidaalbicansSC5314、Candidaglabrata537和TrichophytonrubrumCmccftla)顯示強抗菌作用，MIC50為0.1～0.3 μg/mL[39]。

1.6 三 萜

Euviscin A(46)分離自血見愁(Teucriumviscidum)的全草。它具有罕見的7(8→9)-遷-9R-D∶C-friedo-B′∶A′-neo-gammacerane骨架[40]。Spiroschincarin A(47)是從興山五味子(Schisandraincarnata)的果實中分離到的化合物，具有獨特1-氧雜螺[6.6]十三烷主體結構[41]。Alismanin A(48)是具有C34骨架的芳香萜，是從東方澤瀉(Alismaorientale)中分離得到。該化合物在10 nmol/L對孕烷受體X具有顯著激活作用[42]。從海南葉下珠(Phyllanthushainanensis)中得到幾個高度修飾的三萜。其中，phainanolide A(49)對HL-60細胞顯示顯著的細胞毒作用，IC50為0.08 μmol/L[43]。

Walrobsin A(50)是從割舌樹(Walsurarobusta)的根皮中分離得到。它可顯著抑制LPS誘導RAW264.7細胞中NO的生成，IC50為7.8 μmol/L，同時可以劑量依賴地抑制iNOS和IL-1β地表達[44]。Walsuronoid F(51)具有18(13/14)-遷檸檬苦素特征，是從割舌樹(W.robusta)的果實分離而來[45]。Triconoids A(52)和D(53)具有重排的檸檬苦素骨架，是從采集自尼泊爾首都地區(qū)的鷓鴣花(Trichiliaconnaroides)的枝葉中分離得到[46]。Chukvelutilide Y(54)為一個C-15烯醇?；痯hragmalin型檸檬苦素原酸酯，分離自麻楝(Chukrasiatabularis)種子的乙醇提取物[47]。Xylomexicanin I(55)為B環(huán)和C環(huán)橋連的降四碳三萜，是從中國紅樹木果楝(Xylocarpusgranatum)的種子分離而來[48]。Krishnadimer A(56)為一個C2對稱的檸檬苦素二聚體，屬于一類軸向手性非聯(lián)苯天然產物，是從中國紅樹木果楝屬植物Xylocarpusmoluccensis的種子中分離而來[49]。

1.7 雜 萜

(+)-Rhodonoid C(57)和(-)-rhodonoid C是從頭花杜鵑(Rhododendroncapitatum)的地上部分得到的一對雜萜對映體，是首次發(fā)現(xiàn)的含有6/6/6/5四環(huán)體系的雜萜?；衔?7對1型單純皰疹病毒(HSV-1)顯示出體外拮抗作用[50]。(±)-rasumatranin A(58)為一對以雙芐基為基礎的雜萜對映體，是從附生的中國苔類植物Radulasumatrana中分離得到[51]。從芒果球座菌(Guignardiamangiferae)中得到7個含有螺環(huán)體系的單萜-莽草酸酯結合而成的雜萜。其中，manginoid A(59)為第1個具有橋連環(huán)己二酮片段的螺環(huán)雜萜；Manginoid E(60)是具有2，4-二氧雜三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷片段雜萜。而且，化合物59對1型11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD1)顯示抑制作用，IC50為0.8 μmol/L[52]。Frutescone A(61)是從崗松(Baeckeafrutescens)的地上部分得到的基于tasmanone的雜萜，顯示中等細胞毒作用[53]。Chrysogenolide A(62)是從蛇足石杉(Huperziaserrata)內生菌產黃青霉(PenicilliumchrysogenumMT-12)的固態(tài)培養(yǎng)物中分離得到[54]。

Ganoleucin A(63)是從西藏靈芝(Ganodermaleucocontextum)的子實體中分離而來，它對酵母菌和小腸黏膜來源的a-葡萄糖苷酶具有強大非競爭性抑制作用[55]。Spiroaspertrione A(64)屬于萜-聚酮雜合的螺環(huán)雜萜化合物，是從曲霉屬真菌Aspergillussp.TJ23的培養(yǎng)物中分離而來。它可以使苯唑西林對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的最小抑制濃度(MIC)從32 μg/mL降低到1 μg/mL，顯示強再致敏作用[56]。Chartarolide A(65)為苯基螺環(huán)補身烷衍生的雜萜，自海綿真菌StachybotryschartarumWGC-25C-6中得到分離。它對一小組人腫瘤細胞顯示顯著細胞毒作用，同時對與人腫瘤細胞相關的蛋白激酶FGFR3、IGF1R、PDGFRb和TrKB均顯示強抑制作用[57]。

1.8 間苯三酚-萜加成物

Viminalin F(66)是分離自串錢柳(Callistemonviminalis)果實中的酰基間苯三酚和-水芹烯的雜合體，具有中等細胞毒作用[58]。Garciyunnanimine A(67)為多環(huán)多異戊烯基化的?；g苯三酚亞胺，是從云南藤黃(Garciniayunnanensis)中分離而來[59]。從桃金娘(Rhodomyrtustomentosa)的葉子中得到數個雜萜。其中，tomentodione E(68)是首例基于β-calacorene的雜萜[60]。Dimericbiscognienyne A(69)為少見的二異戊烯基化的環(huán)己烷雜萜二聚體，是從苔蘚Usneamutabilis分離出的真菌Biscogniauxiasp.(No.71-10-1-1)中分離而來[61]。從平蓋靈芝(Ganodermaapplanatum)的子實體中分離到三對光學對映雜萜二聚體，全部證實為JAK3的抑制劑。此外，光學對映體applanatumine B(70)對盤狀結構域受體1(DDR1)顯示抑制作用，IC50分別為8.2和6.9 μmol/L[62]。

2 木脂素

Gastradefurphenol(71)是從天麻(Gastrodiaelata)根莖的水提物中得到的具有新骨架的9,9′-新木脂素[63]。Schibitubin B(72)是從瘤枝五味子(Schisandrabicolorvar.tuberculata)的果實中分離得到。與陰性對照物相比，化合物72對Aβ25-35誘導的SH-SY5Y細胞損傷具有顯著的保護作用[64]。從南燭(Vacciniumbracteatum)葉子中得到的化合物73是一個木脂素-裂環(huán)環(huán)烯醚萜糖苷二酯類化合物[65]?；衔颽nisumic acid(74)為δ-truxinate衍生物，是從細葉黃皮(Clausenaanisum-olens)中分離得到[66]。

3 香豆素

Anisucoumaramide(75)是從細葉黃皮(Clausenaanisum-olens)中分得。它對人單胺氧化酶的同工酶顯示高度選擇性，在納摩爾濃度即顯示抑制活性[66]。從蛇床(Cnidiummonnieri)的果實中分離到消旋混合物(±)-cnidimonin A(76)。與對應的光學對映體相比，其消旋體對HSV-1顯示更強的抗病毒作用，IC50為1.2 μmol/L[67]。

4 黃 酮

Neobraclactone A(77)從大苞藤黃(Garciniabracteata)的葉子中得到分離，其對白血病細胞HL-60和K562具有顯著抑制作用，IC50分別為0.5和0.4 μmol/L[68]。從黃瑞香(Daphnegiraldii)的莖和根皮中得到4對異戊烯基化的黃烷對映異構體。分離物對肝癌細胞均顯示選擇性細胞毒作用。其中，(2R)-kazinol B(78)比其消旋體對Hep3B細胞顯示更強的抑制作用[69]。Sophopterocarpan A(79)是從苦參(Sophoraflavescens)的根中分離而來。它具有一定自吞噬激活作用并對MCF-7細胞顯示細胞毒性[70]。Caesalpinnone A(80)為黃烷和查爾酮的雜合體，是從九羽見血飛(Caesalpiniaenneaphylla)的莖和葉中得到分離?；衔?0對HL-60、SMMC-7721、A549、MCF-7和SW-48 5種人腫瘤細胞顯示較強細胞毒作用，IC50范圍為0.5～0.9 μmol/L[71]。(+)-Ascomlactone A(81)和(-)-ascomlactone A為一對光學對映聚酮二聚體，是從紅樹內生菌Ascomycotasp.SK2YWS-L分離而來。兩者對-葡萄糖苷酶都有強抑制作用，IC50分別為63.7和27.9 μmol/L[72]。