高榮偉

疫苗開發(fā)全程把關(guān)

在日本，疫苗的品質(zhì)管理規(guī)定采取的是專門的生物制劑標(biāo)準(zhǔn)，對疫苗生產(chǎn)過程也依照醫(yī)藥品及醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)品的制造管理及品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)來嚴(yán)格把關(guān)。1949年5月，日本制定百白破疫苗標(biāo)準(zhǔn)，之后又制定了各種疫苗的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。疫苗標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)法律依據(jù)是《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》（原為《藥事法》），該法律規(guī)定，醫(yī)藥品的制造銷售、各類藥品均需符合生物制劑標(biāo)準(zhǔn)及國立感染癥研究所審核，并接受由厚生勞動大臣和藥事監(jiān)察員進行實地檢查。2012年，日本修改《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》實施細則，引入了針對藥品制造和試驗記錄等的要約書進行審查的制度，以進一步提高疫苗品質(zhì)。

疫苗類藥品的制造銷售，必須遵照《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》，而且在提出申請后需要經(jīng)過多個階段的開發(fā)。疫苗類藥品開發(fā)與其他醫(yī)藥品開發(fā)一樣，要從基礎(chǔ)開發(fā)階段開始用動物進行非臨床試驗，之后進行臨床試驗才能獲得生產(chǎn)許可證。在非臨床試驗中，安全性試驗部分和臨床試驗的安全性部分均要按照相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。2010年，日本頒布《預(yù)防感染癥疫苗的臨床試驗指導(dǎo)意見》和《預(yù)防感染癥疫苗的非臨床試驗指導(dǎo)意見》；2016年，又頒布了《出入境人員接種疫苗評估指導(dǎo)意見》，對疫苗開發(fā)提出了更高要求。

2002年修改前的《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》規(guī)定，疫苗制造者需擁有自主生產(chǎn)的場地、制造許可證。2002年后，新《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》將疫苗生產(chǎn)和市場銷售分開，規(guī)定兩種行為均要獲得相應(yīng)許可證。制藥企業(yè)不能直接向消費者提供藥品，一定要銷售商推向市場。同時，新法對制藥行業(yè)予以細分，將疫苗類藥品劃歸生物制劑范圍。對于疫苗類藥品生產(chǎn)，每家制藥廠都要配備一名由厚生勞動大臣專門指定的具有生物制劑管理經(jīng)驗的人員進行監(jiān)管，在生產(chǎn)一線對疫苗從原料、生產(chǎn)到包裝出貨等全過程進行管理，并按照各國采用的GMP（Good Manufacturing Practice）國際標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行。

所有臨床試驗在開始之前均要先通過日本臨床審查委員會或倫理審查委員會的嚴(yán)格審查。另外，臨床試驗必須征得受驗者或者代理人（如父母、配偶或監(jiān)護人等）的事先了解并同意，即“知情并同意”。出于倫理方面的考慮，一般不對嬰幼兒、孕婦及老年人進行臨床試驗。疫苗的臨床試驗分為3個階段。第1階段是小規(guī)模試驗，試驗對象是健康人。其目的是檢測疫苗的安全性和抗原性，為第2階段試驗后分析接種量和接種方法等提供情報；第2階段主要是解析人體對疫苗的免疫反應(yīng)情況；第3階段為大規(guī)模群體試驗，主要是檢驗疫苗的藥效和副作用。此階段所獲得的疫苗數(shù)據(jù)將為今后的實際臨床診治提供數(shù)據(jù)。疫苗開發(fā)通常不進行藥物動態(tài)試驗（即疫苗在人體內(nèi)被吸收、分布和代謝等的狀況，以及人體接種后有可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)等）。但是，如果疫苗中新添加了其他藥物，則需對這些新添加物質(zhì)進行動態(tài)試驗。

嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)管理

在制造銷售方面，藥品被劃分為處方藥和非處方藥。疫苗為處方藥品，制造企業(yè)除要獲得相關(guān)生產(chǎn)許可證外，還需設(shè)立綜合制造銷售責(zé)任管理部門，負責(zé)疫苗品質(zhì)和售后管理。同時，還需設(shè)立負責(zé)營銷業(yè)務(wù)的質(zhì)量和安全管理部門。制藥企業(yè)生產(chǎn)銷售疫苗的種類需逐一獲得許可，在提交申請時應(yīng)將每種疫苗的名稱、藥物成分、分量、用法、用量、功效、副作用及有效性和安全性相關(guān)事項等注明，方便監(jiān)管部門審查，確保疫苗品質(zhì)、有效性和安全性。

1971年7月，日本制定生物制劑標(biāo)準(zhǔn)，對疫苗等藥品實施監(jiān)管。2004年3月之后，該標(biāo)準(zhǔn)被多次修改。2017年3月，日本厚生勞動省根據(jù)《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》制定了新的生物制劑相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對生物制劑的制法、性狀、品質(zhì)和貯藏等環(huán)節(jié)予以明確規(guī)定。為確保品質(zhì)，各制藥企業(yè)必須依照此規(guī)定對每種疫苗進行自主試驗，并接受國立感染癥研究所的審核，合格后方可上市銷售。

生物制劑標(biāo)準(zhǔn)對各制劑的通用名稱和標(biāo)識等進行了明確定義。該標(biāo)準(zhǔn)中最重要的是確立了以國家檢測為主的品質(zhì)管理制度的基本規(guī)定。疫苗的國家檢測標(biāo)準(zhǔn)對制造銷售企業(yè)提出了很高要求，除了對制藥企業(yè)的整體結(jié)構(gòu)、設(shè)備狀況和相關(guān)資質(zhì)進行審查外，還要對各個產(chǎn)品進行審核。各制藥企業(yè)在本身進行嚴(yán)密試驗的同時，又要接受國家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格審核，這樣就確保了合格疫苗的生產(chǎn)和供應(yīng)。

在制造技術(shù)上出現(xiàn)一點點錯誤，疫苗的品質(zhì)都將受到巨大影響。因此，每種疫苗都要符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)產(chǎn)品編號逐一進行試驗。與其他藥品不同，疫苗即便通過最終試驗也無法確保其品質(zhì)，因為只要在從制造開始到成品的各生產(chǎn)工序中出現(xiàn)一點問題，或在裝箱保存期間因溫度等條件的變化，疫苗品質(zhì)都會受到巨大影響。所以，每個環(huán)節(jié)都需要進行嚴(yán)格檢查。同時，生產(chǎn)過程中還要接受國家審核。對于需要接受國家檢查的疫苗，制藥企業(yè)需提交記錄了各品種、產(chǎn)品編號及企業(yè)代號的檢查申請書，由都道府縣知事交由國立感染癥研究所審核。

疫苗投放后仍需監(jiān)管

近年來，世界衛(wèi)生組織在對疫苗進行審核時除了重視疫苗生產(chǎn)記錄外，還規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)提交生產(chǎn)和試驗記錄等的書面材料。根據(jù)世衛(wèi)組織的規(guī)定，在申請國家審核時，日本制藥企業(yè)必須提供上述材料。

在接到企業(yè)生產(chǎn)疫苗的申請文書后，都道府縣知事會派遣藥事監(jiān)察員到制藥企業(yè)，抽取必要數(shù)量的試驗品進行全面檢查。在制藥企業(yè)生產(chǎn)疫苗的過程中，藥事監(jiān)察員會從一個樣品充分混合均勻的容器中抽取適量疫苗樣品作為試驗品，并裝入合適的箱子或容器內(nèi)，按規(guī)定事先記錄并封存。同時，將取樣后剩下的疫苗樣品分門別類予以封存。國立感染癥研究所在審核制藥企業(yè)的生產(chǎn)和試驗記錄相關(guān)書面材料，并按國家審核標(biāo)準(zhǔn)進行試驗后，會將最終結(jié)果通知都道府縣知事。在接到合格通知后，知事會派藥事監(jiān)察員到制藥企業(yè)去解除封條。在藥事監(jiān)察員對已經(jīng)包裝好的疫苗進行檢查并確定無誤后，疫苗才可以投放市場銷售。

在疫苗投放市場的售后服務(wù)體制方面，日本政府也做得比較好。比如搜集以安全管理責(zé)任人為領(lǐng)導(dǎo)的安全管理整合部門、醫(yī)師們提供的臨床報告、文獻、學(xué)會情報、疫苗副作用及傳染病等相關(guān)情報為主的安全管理情報，在對上述情報進行評估和分析后，制定必要的安全防范措施。另外，在各企業(yè)下屬分店和銷售處設(shè)安全管理實施責(zé)任人，并由醫(yī)藥情報管理者具體負責(zé)搜集和提供安全管理情報。不僅如此，疫苗在投放市場后還需接受相關(guān)調(diào)查和檢測。2014年11月25日開始實施的《醫(yī)藥品制造銷售后的調(diào)查及檢測實施標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，售后服務(wù)管理者在制作醫(yī)藥品風(fēng)險管理計劃書時，應(yīng)搜集調(diào)查票據(jù)，并對票據(jù)進行整理評估并得出結(jié)果，將之用于對藥品的藥效和安全性再審查和再評估的資料，必要時供醫(yī)療部門參考。另外，疫苗投放市場銷售半年內(nèi)，應(yīng)正確使用，迅速把握疫苗的副作用可能引發(fā)的重癥疾病，對疫苗進行風(fēng)險管理。同時，制藥企業(yè)應(yīng)按厚生勞動省規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)在疫苗投放市場后對使用業(yè)績進行調(diào)查，在規(guī)定時間內(nèi)向厚生勞動省提交再審查申請。對于已經(jīng)獲準(zhǔn)上市銷售的疫苗產(chǎn)品，若厚生勞動大臣提出對疫苗藥效和安全性進行重新評估和指示，那么制藥企業(yè)應(yīng)該予以配合。

國際上目前要求政府在制藥企業(yè)批量銷售疫苗時對其包括制造中的重要工序在內(nèi)的制造記錄及自身實驗記錄等進行審查。日本除嚴(yán)格審查上述內(nèi)容外，還計劃對每種疫苗的品質(zhì)進行綜合評估，以確保疫苗品質(zhì)。目前，日本國立感染癥研究所與厚生勞動省、獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)等相關(guān)部門正緊密協(xié)作，研究完善相關(guān)法律，積極與國際接軌。

雖然日本在預(yù)防接種副作用調(diào)查及預(yù)防接種健康危害救濟制度方面做得比較完善，但目前尚未建立對國標(biāo)檢測成績及其相關(guān)性進行綜合評價的體系。為此，日本正推進國標(biāo)檢測成績、預(yù)防接種副作用相關(guān)評價和與疫苗品質(zhì)和安全性相關(guān)的研究，加強各部門在疫苗品質(zhì)管理方法的檢驗方面的信息交流，以期盡快建立起各部門迅速共享評估和檢驗等必要情報的監(jiān)管體系。

編輯：薛華 icexue0321@163.com