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        腎綜合征出血熱的流行特征及防治措施研究進(jìn)展*

        2018-10-23 08:18:46彭靖堯蔡同建毛德強(qiáng)綜述審校
        檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床 2018年20期
        關(guān)鍵詞:鼠類宿主疫苗

        彭靖堯,蔡同建,凌 華,張 敏,趙 華,毛德強(qiáng) 綜述,黃 為△ 審校

        (1.重慶市疾病預(yù)防控制中心 400042;2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室,重慶 400038)

        腎綜合征出血熱(HFRS)是一大類主要引起腎臟損傷疾病的統(tǒng)稱,其中包含高麗出血熱(KHF)、流行性腎病(NE)、流行性出血熱(EHF),以前HFRS還被叫做鼠病毒腎病。我國一直習(xí)慣于使用“流行性出血熱”這個(gè)名稱。這類疾病的主要臨床表現(xiàn)是出血、發(fā)熱、休克、惡心等[1]。HFRS是由漢坦病毒(HV)引起,HV主要以鼠類為宿主攜帶并傳播[2]。最早的HFRS病例報(bào)道在1913年的海參崴,隨后傳播至世界各地,截至目前,全世界五大洲累計(jì)70多個(gè)國家都有關(guān)于HFRS的報(bào)道[3]。此病在亞洲和歐洲多發(fā),并且起病急,病死率高,對人們的健康造成嚴(yán)重危害[4-5]。俄羅斯曾報(bào)道HFRS發(fā)病數(shù)在其人畜共患疾病中占有很大比重。我國是HFRS累計(jì)病例最多的國家,報(bào)道了全世界90%以上的病例,且全國各省(直轄市、自治區(qū))均有病例報(bào)道。本文對近年來國內(nèi)外關(guān)于HFRS的各方面研究進(jìn)行綜述。

        1 流行病學(xué)

        1.1流行概況

        1.1.1HFRS地理分布 關(guān)于HFRS的流行病學(xué)研究顯示,HFRS的發(fā)病與地理?xiàng)l件有著很大關(guān)系,屬于自然疫源性疾病。特別是由野鼠攜帶病毒引起的HFRS更是存在明顯的地區(qū)性。能夠?yàn)橐笆筇峁┝己脳⒌氐膮^(qū)域(比如森林、荒草地等)是HFRS的潛在疫區(qū),由家鼠引起的HFRS往往發(fā)生在鼠害嚴(yán)重的地區(qū)。HFRS病例雖然在全世界多個(gè)地區(qū)都有報(bào)道,但是主要集中在我國以及與我國毗鄰的韓國和俄羅斯,這3個(gè)國家報(bào)道病例占了全世界報(bào)道病例的絕大多數(shù)[6]。受HFRS影響最嚴(yán)重的是我國,1955年,我國內(nèi)蒙古地區(qū)的鐵路工人中出現(xiàn)HFRS的暴發(fā)流行,隨后加強(qiáng)了對HFRS的研究,在之后的一段時(shí)間證實(shí)東北地區(qū)、南方地區(qū)、中部地區(qū)以及西北地區(qū)都存在HFRS的流行。近年來,有HFRS病例報(bào)道的地區(qū)已經(jīng)遍及中國31個(gè)省(直轄市、自治區(qū)),其中近年來報(bào)道病例數(shù)最多的省份是黑龍江省[7]。

        1.1.2HFRS流行的季節(jié)性 大量的研究發(fā)現(xiàn),不同地區(qū)HFRS的流行都有著明顯的季節(jié)特點(diǎn)[8]。王芹等[9]在HFRS的相關(guān)研究中指出了此病發(fā)病每年有兩個(gè)高峰期,分別是每年5月和11月,并且11月的發(fā)病高峰要高于5月的發(fā)病高峰。

        1.1.3HFRS發(fā)病人群特點(diǎn) 人群對于HV是普遍易感的,但HFRS病例主要是青壯年,并且男性發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)多于女性(男性是女性的2~5倍)。此外,國內(nèi)的相關(guān)研究指出此病發(fā)病有明顯的職業(yè)特點(diǎn),以農(nóng)民為主[10],國外也有報(bào)道指出此病的發(fā)病人群主要為農(nóng)村居民[11],這是由于本病是由鼠類宿主攜帶病原傳播,接觸到鼠類的機(jī)會(huì)是此病發(fā)病的重要因素。

        1.2疫情分布 HFRS絕大多數(shù)病例集中在我國,其他國家報(bào)道HFRS疫情主要集中在20世紀(jì)80年代,比較典型的是英國報(bào)道的由實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物引起的HFRS疫情[12]。近年來國外關(guān)于HFRS疫情的報(bào)道較少,筆者查到報(bào)道病例人數(shù)較多的國家是2002年的克羅地亞,報(bào)道發(fā)病人數(shù)200例[13];比利時(shí)、法國、德國、荷蘭和盧森堡在2005年的報(bào)道,自1990年以來,共有1 114例確診病例[14],2011年阿爾巴尼亞的東南部地區(qū)也有相關(guān)報(bào)道。作為HFRS的重災(zāi)區(qū),我國的疫情形勢在上世紀(jì)80年代最為嚴(yán)重,發(fā)病人數(shù)最多的年份(1986年)達(dá)到11.5萬,這之后發(fā)病人數(shù)開始下降,發(fā)病人數(shù)由90年代初的6萬降到1999年4萬左右,2000年后發(fā)病人數(shù)平穩(wěn)下降,2010年至今發(fā)病率一直穩(wěn)定在1/10萬以下。在病死率方面,20世紀(jì)70年代以前,我國的HFRS的病死率一直維持在8%~10%,隨后由于治療水平的提高,病死率迅速降低,直至近些年HFRS的病死率為0.69%[9]。

        2 病原學(xué)特征

        2.1病原的發(fā)現(xiàn) 早在20世紀(jì)40年代,國外研究人員就證實(shí)HFRS是由病毒引起,但一直沒有成功分離到病毒。1978年,韓國學(xué)者李鎬汪等,才首次分離到引起HFRS的病毒(HV);1981年,我國以及俄羅斯、日本的研究人員也分離到該病毒。布尼亞病毒科的HV,除了引起HFRS外,還會(huì)引起漢坦病毒肺綜合征(HPS),但我國尚無HPS疫情報(bào)道[15]。

        2.2HV病原學(xué)

        2.2.1HV基因組 HV的基因組為單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA,包含有3個(gè)不同片段,分別是S、M、L片段。其中S片段編碼核衣殼蛋白(NP),NP大約含有430個(gè)氨基酸,在感染細(xì)胞中表達(dá)過量、含量最多,且具有較高的免疫原性和抗原性。有相關(guān)研究認(rèn)為HV的人體細(xì)胞免疫應(yīng)答與NP蛋白密切相關(guān)[16]。M片段可編碼糖蛋白前體(GPC),GPC含有約1 150個(gè)氨基酸,GPC分別在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中完成兩次糖基化,被切割然后裂解成G1和G2糖蛋白,HV的生物活性主要決定于G1和G2,HV的生物活性又決定其致病特點(diǎn)。L片段編碼RNA多聚酶,RNA多聚酶含有2 100多個(gè)氨基酸,具有核酸內(nèi)切酶、復(fù)制酶、轉(zhuǎn)錄酶的活性,關(guān)系著HV的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

        2.2.2HV的理化性質(zhì) HV對有機(jī)溶劑高度敏感,能被丙酮、苯、氯仿等快速滅活,相對穩(wěn)定于4~20 ℃環(huán)境中,56 ℃ 1 h或者100 ℃ 1 min可很快被滅活,對紫外線敏感,以上方法滅活HV后,其抗原性保留。

        2.2.3HV的分型 由于近些年各國對于HV進(jìn)行大量研究,越來越多HV亞型被發(fā)現(xiàn),現(xiàn)已知的HV至少可以分為42個(gè)基因型/血清型。其中已證實(shí)22個(gè)型別可對人類致病,可以引起HFRS的有7個(gè)型別,可引起HPS的有15個(gè)型別,其他10個(gè)型別的HV是否引起人類疾病尚不清楚[17]。HV按照宿主動(dòng)物劃分,可以分為4個(gè)類群:棉鼠亞科相關(guān)病毒、食蟲目相關(guān)病毒、鼠亞科相關(guān)病毒和田鼠亞科相關(guān)病毒。我國發(fā)現(xiàn)引起HFRS的HV主要是田鼠亞科和鼠亞科相關(guān)病毒。與鼠亞科相關(guān)的HTN和SEO兩種型別的HV是我國HFRS的主要流行型,在我國廣泛分布,其中HTN型的HV有9個(gè)亞型,SEO型HV可以分為4~6個(gè)亞型。HTN型引起的病例病情嚴(yán)重,SEO型引起的病例病情較輕[18]。此外,我國近年來還發(fā)現(xiàn)HV的其他型別,均是從鼠類宿主體內(nèi)分離得到,目前還未發(fā)現(xiàn)人感染這些型別的HV,見表1。

        表1 我國新發(fā)現(xiàn)HV型別及宿主動(dòng)物

        3 宿主動(dòng)物及傳播途徑

        3.1宿主動(dòng)物 能夠攜帶HV的宿主動(dòng)物種類繁多。目前已發(fā)現(xiàn)173種不同的陸棲脊椎動(dòng)物可以攜帶HV,眾多的動(dòng)物宿主中,小型嚙齒類動(dòng)物是引起HFRS的主要宿主動(dòng)物[19]。在我國,能夠攜帶HV引起HFRS的嚙齒類動(dòng)物主要有分為3大類,分別是野鼠類(黑線姬鼠、大林姬鼠、黑線倉鼠、普通田鼠、大足鼠、黃胸鼠)、家鼠類(褐家鼠、小家鼠、黑家鼠)及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(大白鼠、小白鼠)。其中野鼠類以黑線姬鼠為主,家屬類以褐家鼠為主,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以大白鼠為主。近年來有人從家畜的多個(gè)內(nèi)臟器官中檢測到HV抗體,并分離得到病毒。這些研究說明家畜對HV易感,可以作為HFRS的播散宿主,而家畜與人的生活密切相關(guān),應(yīng)引起重視。

        3.2傳播途徑 HFRS的傳播途徑可以分為3類,即動(dòng)物源性傳播(主要是鼠類傳播)、垂直傳播和螨媒傳播。HV在鼠類宿主體內(nèi)可長時(shí)間存在,不引起鼠類宿主癥狀,這期間HV可以在鼠類宿主體內(nèi)大量增殖并通過宿主排泄物排向外界環(huán)境中,這是動(dòng)物源性傳播成為HFRS的主要傳播途徑的主要原因。此外,人與人之間傳播HV的實(shí)例罕見,阿根廷南部曾經(jīng)有過1例相關(guān)報(bào)道。

        3.2.1動(dòng)物源性傳播 動(dòng)物源性傳播的HFRS按照其傳播的具體方式又可分為接觸傳播、消化道傳播和呼吸道傳播3種傳播方式。(1)接觸傳播。經(jīng)傷口最容易進(jìn)行HV傳播,有實(shí)驗(yàn)表明,HV接種黑線姬鼠,一段時(shí)間后,可以在其血液、尿液、糞便中檢出不同滴度的HV。上述各種標(biāo)本中HV可以通過破損表皮繼續(xù)感染其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在實(shí)際報(bào)道病例的相關(guān)研究中,鼠類接觸史已經(jīng)證實(shí)成為HFRS發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[20]。(2)呼吸道傳播。HV在鼠類動(dòng)物宿主體內(nèi)感染可以持續(xù)數(shù)周甚至幾個(gè)月,這期間HV經(jīng)過大量的繁殖后可以達(dá)到極高水平,這種高水平的HV隨宿主的排泄物排到外界環(huán)境中,可形成含高濃度HV的氣溶膠,高濃度的氣溶膠又可以通過呼吸道感染人類及鼠類宿主動(dòng)物。已有通過呼吸道引起的HFRS暴發(fā)的相關(guān)報(bào)道[21]。同時(shí)國內(nèi)外都有研究人員從飼養(yǎng)動(dòng)物(用于HV實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物)的實(shí)驗(yàn)室空氣中分離到HV。(3)消化道傳播。早期韓國學(xué)者的相關(guān)研究顯示,HV接種黑線姬鼠后,其唾液和腮腺可以檢測到HV的特異抗原,后續(xù)的一些研究也證明HV經(jīng)口或者灌胃感染實(shí)驗(yàn)鼠后,處死實(shí)驗(yàn)鼠,可從其肺部組織及腦組織中分離到HV。此外,嚙齒動(dòng)物喜食同類尸體,這也成為HV在宿主間傳播的重要因素。

        3.2.2蟲媒傳播 和布尼亞病毒科的其他4個(gè)屬的病毒一樣,HV具有蟲媒傳播特征,國內(nèi)外研究已證實(shí)螨媒能夠傳播HV[22]。

        3.2.3垂直傳播 孕婦感染HV后,可經(jīng)胎盤感染胎兒,造成胎兒死亡,可從胎兒臟器分離到HV。人工感染實(shí)驗(yàn)室懷孕的小鼠,在胎鼠體內(nèi),也能分離到HV。

        4 HFRS的防治

        關(guān)于疾病的各方面研究都是為疾病的防治提供依據(jù),以便于更好地制訂防治措施。縱觀國內(nèi)外對于HFRS的各項(xiàng)研究工作,關(guān)于HFRS的防治,包括HFRS的疫情監(jiān)測、宿主動(dòng)物防控、免疫防護(hù)3大類措施。

        4.1HFRS的疫情監(jiān)測 包括人間疫情和鼠間疫情監(jiān)測

        4.1.1HFRS的人間疫情監(jiān)測 對HFRS人間疫情的監(jiān)測有助于對疫情及時(shí)掌握、及時(shí)分析處理和預(yù)判其發(fā)展趨勢。全球90%以上的HFRS病例都在我國,我國的人間疫情監(jiān)測意義重大。20世紀(jì)80年代起,我國先后建立了48個(gè)HFRS監(jiān)測點(diǎn),通過大量的人間疫情監(jiān)測工作,弄清了HFRS發(fā)病和死亡特點(diǎn)、人群特征、分布特征、季節(jié)性以及流行趨勢[7,23]。多年的持續(xù)監(jiān)測工作顯示,目前我國HFRS疫情形勢已相對穩(wěn)定,由于治療條件的改善,病死率已經(jīng)控制在1%以下[9,24]。近年來,隨著分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的飛速發(fā)展,HFRS的疫情監(jiān)測有了新的檢測手段,可以從基因水平分析和解釋HFRS疫情,同時(shí)也為防治措施提供了新的依據(jù)[25-26]。

        4.1.2鼠間疫情監(jiān)測 HFRS鼠間疫情的監(jiān)測主要是對鼠類宿主進(jìn)行監(jiān)測,包括鼠類宿主的種類、數(shù)量以及其HV感染情況,常使用鼠密度和帶毒率來描述監(jiān)測結(jié)果。相關(guān)研究表明,HV可以以隱性感染長期存在于鼠類宿主體內(nèi),鼠密度或者帶毒率的增加都可能成為HFRS暴發(fā)的原因,鼠類的活動(dòng)有明顯的區(qū)域特點(diǎn),對于那些適宜鼠類棲息繁殖的地區(qū),盡管沒有HFRS暴發(fā)疫情,也應(yīng)加強(qiáng)鼠間疫情的監(jiān)測,防患于未然。此外,國外曾有報(bào)道實(shí)驗(yàn)室鼠類引起的HFRS疫情[12],因此對于實(shí)驗(yàn)室鼠類宿主也應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測。

        4.2宿主動(dòng)物防控 對HV動(dòng)物宿主鼠和蜱的防控是預(yù)防HFRS的有效措施。在鼠類活動(dòng)頻繁的季節(jié)進(jìn)行滅鼠和滅螨工作以達(dá)到消滅HFRS傳染源的目的,通過整理環(huán)境、改善生活和工作場所環(huán)境,減少與HV宿主接觸的機(jī)會(huì)進(jìn)而切斷傳播途徑。

        4.3免疫防護(hù) 人體感染HV后可以獲得穩(wěn)定且持久的免疫力,很少發(fā)現(xiàn)有二次感染的病例,這一特點(diǎn)決定了免疫防護(hù)成為防治HFRS的重要手段。針對這個(gè)特點(diǎn),國內(nèi)外成功研制并上市了用于防治HFRS的疫苗(如鼠腦滅活疫苗、細(xì)胞純化疫苗),這些疫苗接種人體后可產(chǎn)生保護(hù)性抗體持久免疫HV,在HFRS的防治工作中已經(jīng)起到了重要作用[27]。但是,以上滅活疫苗存在的共性問題是引起人體的免疫反應(yīng)較弱,且誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護(hù)性抗體滴度較低。因此,國內(nèi)外做了大量關(guān)于HFRS新型疫苗的研究,包括HV基因工程亞單位疫苗、HV載體疫苗、HV核酸疫苗[28]。相關(guān)研究表明,HV基因工程亞單位疫苗可很好地刺激和誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫,產(chǎn)生高水平的特異性抗體[29]。HV載體疫苗在誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答的作用上優(yōu)于早期的滅活疫苗,但其嚴(yán)重缺點(diǎn)是由于載體的使用而降低了疫苗本身的效力。HV核酸疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅能有效保護(hù)同型HV感染,還能對其他型別的HV感染產(chǎn)生交叉保護(hù)[30]。近年來,有人研制出HV的氣溶膠疫苗,這種疫苗可以通過鼻黏膜給藥,這種新型疫苗便于實(shí)現(xiàn)規(guī)?;纳a(chǎn),簡化了接種過程,有利于人群免疫工作的開展。

        5 HFRS研究工作的展望

        從歷史上首次報(bào)道HFRS至今已有100多年歷史,期間人類對HFRS的認(rèn)知從陌生到恐懼,從恐懼到了解,再到對HFRS的深入研究。目前人類對HFRS的研究極具深度和廣度,從最初的單一病例研究到人群監(jiān)測,從血清學(xué)水平研究到目前分子生物學(xué)技術(shù)研究的廣泛應(yīng)用。我國由于受HFRS影響最為嚴(yán)重,對HFRS進(jìn)行了大量的研究工作,基于這些大量的研究,已經(jīng)建立了一整套系統(tǒng)的、完善的、科學(xué)的方法來對HFRS進(jìn)行監(jiān)測及防控,穩(wěn)定控制了我國的HFRS疫情。人類史上每次與某種疾病的斗爭都是持續(xù)且相對長期的,但最終人類都迎來了全面的勝利,比如天花和鼠疫,都是經(jīng)過激烈斗爭后最終被消滅或是有效控制。隨著人類社會(huì)飛速進(jìn)步和發(fā)展,民眾素質(zhì)不斷提高,對疾病的研究不斷深入,對疾病的防治手段和措施不斷完善,HFRS及其他嚴(yán)重影響人類健康的疾病將會(huì)被人類有效地控制直至消除。

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