朱 楠，魯 東，呂維富*，成德雷，周春澤，張行明，張正峰，肖景坤

(1.安徽省五河縣人民醫(yī)院影像科，安徽 蚌埠 233300;2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院介入放射科，安徽 合肥 230001)

原發(fā)性肝癌發(fā)生率及死亡率逐年升高[1]，患者就診時多已不能手術切除[2]。TACE是治療中晚期肝癌的有效手段[3]。射頻及無水乙醇消融術可作為TACE治療的重要補充，但部分腫瘤因乏血供或血供復雜而不利于乙醇彌散，或病灶位于肝表面、膈頂或鄰近膽囊等位置，不宜采用無水乙醇消融術和射頻消融術[4]。125I粒子植入術是上述不宜消融肝癌介入治療的重要補充。本研究采用TACE聯(lián)合125I粒子植入術治療上述不宜消融肝癌，評價其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月—2015年1月序貫收治的82例不宜消融肝癌患者。納入標準：①符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)臨床診斷標準[5]或經(jīng)肝穿刺活檢確診；②無法手術或拒絕手術；③肝功能Child-Pugh A或B級；④無化療、放療禁忌證；⑤無明顯心、腎、肺等臟器功能損傷。排除標準：①腫瘤體積>70%肝臟或直徑>10 cm；②門靜脈主干癌栓；③伴嚴重黃疸、遠處轉(zhuǎn)移等；④肝功能Child-Pugh C級；⑤凝血功能障礙。其中聯(lián)合組40例，接受TACE聯(lián)合125I粒子植入治療；對照組42例，僅接受單純TACE治療。2組患者術前一般情況差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

1.2 儀器與方法

1.2.1 TACE 以Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，將RH導管置于腹腔動脈-肝總動脈。采用高壓注射器注入碘海醇(300 mgI/ml)進行造影，流率4 ml/s，總量16 ml，4幀/秒。根據(jù)有無門靜脈癌栓或動-靜脈瘺，行超選擇腫瘤供血血管栓塞治療；如數(shù)次TACE后腫瘤染色存在缺損，則于T12水平注入對比劑 (10 ml/s)30 ml行腹主動脈造影，發(fā)現(xiàn)異位血供則行超選擇化療栓塞。栓塞劑為吡柔比星30 mg、奧沙利鉑 150 mg與碘化油混合劑5～20 ml。

1.2.2125I粒子植入術 TACE后2～4周復查上腹部增強CT，通過治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system, TPS)計算相關參數(shù)，如粒子數(shù)目、劑量、植入路徑等。間距1.0～1.5 cm，植入活度為0.5～0.8 mCi的125I粒子，半衰期59.4天，組織間照射距離17 mm，設定靶區(qū)劑量(prescribed dose， PD)為120～160 Gy，90%靶體積接受的劑量(D90)>90%PD。局部麻醉后，于CT引導下采用18G引導針穿刺入肝，待針頭接近目標病灶最遠端約1.0～1.5 cm處時植入粒子，按照外周密、中間疏的原則自遠而近依次植入。術后1周內(nèi)驗證TPS計劃，及時補種“冷區(qū)”。記錄術前計劃和術后實際D90、100%靶體積接受的劑量(D100)及90%、100%處方劑量覆蓋靶體積的百分比(V90、V100)。

表1 2組患者術前一般情況比較

圖1 患者男，45歲，肝癌病灶位于肝表面 A.碘油沉積不佳(箭)； B.植入路徑； C.術后6個月復查，病灶縮小無強化(箭) 圖2 患者女，53歲，肝癌病灶位于右葉邊緣 A.腫瘤乏血供(箭)； B.碘油沉積不佳(箭)； C.術后3個月復查，病灶縮小無強化(箭)

1.3 術后隨訪 術后第1、3、6個月復查增強CT、MRI及肝功能、血常規(guī)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)等。隨訪終止時間為患者死亡或2017年12月1日。

1.4 評價指標 ①粒子植入前后劑量學變化(D90、D100、V90、V100)；②采用改良實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)評估局部療效[6]，完全緩解(complete response， CR)為所有靶病灶增強檢查動脈期均不顯影；部分緩解(partial response， PR)為靶病灶動脈期強化直徑總和縮小≥30%；疾病進展(progressive disease， PD)為靶病灶動脈期強化直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)為靶病灶增強顯影變化介于PR與PD之間；計算客觀有效率，即(CR+PR)/總例數(shù)×100%；③評估2組術前和術后1個月肝功能、血常規(guī)及術前和術后1、3、6個月AFP水平及術后并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件，對數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗；符合正態(tài)分布的資料采用±s表示，不符合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示；AFP水平總體比較采用Friedman法，兩兩比較采用秩和檢驗，以χ2檢驗分析計數(shù)資料；計量資料的比較采用t檢驗(兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗)或秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，并通過Log-Rank檢驗比較兩組生存率的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TACE及粒子植入情況 聯(lián)合組與對照組TACE治療次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義[3(2,4)次 vs 3(2,5)次，P>0.05]。聯(lián)合組腫瘤靶區(qū)接受的平均照射劑量為(202.43±28.81)Gy，放射性粒子首次植入成功率97.5%(39/40)；1例補種粒子1次，補種后V90、V100均>90%，術前、術后劑量學(D90、D100、V90、V100)差異無統(tǒng)計學意義，見表2，圖1、2。

表2 聯(lián)合組治療前后TPS劑量學比較(±s)

表2 聯(lián)合組治療前后TPS劑量學比較(±s)

時間D90(Gy)D100(Gy)V100(%)V90(%)治療前135.53±16.9175.79±6.0495.81±1.9398.22±0.89治療后137.78±14.6877.35±4.6095.29±2.1897.84±2.17t值0.6301.3081.5861.155P值0.5320.1980.1210.255

2.2 局部療效 聯(lián)合組客觀有效率分別為85.00%(34/40)、67.50%(27/40)，對照組分別為61.90%(26/42)、45.24%(19/42)；聯(lián)合組明顯高于對照組(χ2=5.567、4.123，P=0.018、0.042)，見表3。

表3 2組術后局部療效(例)

2.3 生存分析 隨訪(19.4±12.3)個月，聯(lián)合組中位生存時間為25.7個月，1、2、3年累積生存率分別為77.50%、54.30%、23.30%；對照組中位生存時間為10.7個月，1、2、3年累積生存率分別為45.20%、32.60%、13.60%。聯(lián)合組生存時間明顯高于對照組(χ2=4.797，P=0.029)。生存函數(shù)曲線見圖3。

圖3 2組患者生存曲線

2.4 AFP水平 聯(lián)合組、對照組術后1個月[360.54(97.79,470.95) ng/ml、475.05(163.90,716.69) ng/ml]、3個月[144.64(80.42,818.92) ng/ml、231.38(113.07,431.56) ng/ml]、6個月[71.90(23.71,119.22) ng/ml、222.27(109.65,308.54) ng/ml]AFP水平均較術前[489.28(202.19,897.99) ng/ml、443.36(224.29,987.65) ng/ml]降低，2組組內(nèi)隨時間變化總體差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.001、0.003)。聯(lián)合組術后1個月與3個月、1個月與6個月、3個月與6個月間AFP差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-2.712、-2.934、-2.263，P=0.008、0.003、0.025)；對照組術后1個月與3個月、1個月與6個月間AFP差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-2.115、-2.221、P=0.034、0.026)，3個月與6個月間AFP差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.564，P=0.573)。

2組間術后1個月AFP水平差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.651，P=0.099)；術后3個月及6個月，聯(lián)合組AFP水平均明顯低于對照組(Z=-2.533，P=0.011；Z=-4.369，P<0.001)。

2.5 肝功能、血常規(guī)及術后并發(fā)癥 2組術前、術后1個月肝功能及血常規(guī)檢查指標差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表4。聯(lián)合組及對照組術后分別11例、10例出現(xiàn)發(fā)熱(體溫≤38.5℃)；聯(lián)合組7例出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，3例出現(xiàn)肝包膜下少量出血，對癥處理后好轉(zhuǎn)。2組均未發(fā)生穿刺針道轉(zhuǎn)移、氣胸及周圍臟器損傷等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

TACE療效與腫瘤血供密切相關[7]；射頻及無水乙醇消融術療效亦因病灶位置及血供情況而異。植入放射性125I粒子屬于內(nèi)照射治療，通過粒子衰變釋放γ射線產(chǎn)生治療作用[8]，具有高度適形性，不依賴腫瘤血供，已廣泛用于治療肝癌[9]。

本研究聯(lián)合組術后3個月局部有效率高于對照組，提示聯(lián)合治療3個月即可有效控制病灶局部進展；但6個月時有效率下降，可能是因為碘粒子的半衰期為59.4天，前3個月釋放50%以上的劑量，有效控制率隨時間推移而下降。

表4 2組術前和術后肝功能及血常規(guī)檢查指標比較(±s)

表4 2組術前和術后肝功能及血常規(guī)檢查指標比較(±s)

組別AST(IU/L)ALT(IU/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PLT(×109/L)WBC(×109/L)RBC(×1012/L)聯(lián)合組 術前39.85±14.8031.40±14.4113.23±4.5635.86±4.18144.05±46.205.09±1.133.92±0.43 術后1個月41.40±12.2333.02±12.4314.28±4.2036.35±3.46142.13±42.424.90±1.243.89±0.46 t值0.4950.5781.0610.6560.1730.7580.319 P值0.6230.5670.2950.5160.8640.4530.752對照組 術前41.39±16.7033.58±14.0914.00±5.2735.37±4.51154.43±45.355.04±0.9641.39±16.70 術后1個月42.69±12.6832.70±13.8414.49±5.1036.46±2.98144.85±39.434.85±1.3442.69±12.68 t值-0.4840.303-0.427-1.6181.063-0.713-0.484 P值0.6310.7630.6710.1130.2940.4800.631

本研究聯(lián)合組累積生存率明顯高于對照組，與既往研究[10-11]結果相似。分析原因：①TACE后殘余腫瘤迅速進入分裂期，對放射線更敏感，且125I粒子照射可使肝癌細胞處于對化療敏感的G2-M期[12]；②TACE后腫瘤縮小，可減少植入粒子數(shù)量并提高有效照射，且內(nèi)放射治療可減少化療栓塞藥物用量及TACE次數(shù)；③TACE后血管內(nèi)皮生長因子高表達，刺激腫瘤血管生長，125I粒子可抑制腫瘤血管生成。但聯(lián)合組患者15個月后生存曲線陡降，考慮除腫瘤進展外，亦由于125I粒子為局部內(nèi)照射，有效控制率隨時間推移而下降，使遠期生存率亦逐漸下降。

AFP是評價肝癌患者預后的重要指標[13]。本研究2組術后AFP水平均較術前降低，但術后1個月2組間無明顯差異，可能因125I粒子為低劑量照射，作用較溫和；術后3、6個月，聯(lián)合組AFP水平明顯低于對照組，提示隨時間推移，聯(lián)合治療可更有效控制AFP水平。

目前內(nèi)放射治療肝癌的劑量尚無統(tǒng)一標準。中國人正常肝組織耐受劑量為23 Gy[14]，而外放射治療肝癌的有效劑量需達60 Gy以上。125I粒子植入靶區(qū)累積劑量可達140 Gy，而周圍劑量陡降[15]。本研究聯(lián)合組125I粒子植入后V90、V100均>90%，術前、術后1個月肝功能及血常規(guī)變化差異均無統(tǒng)計學意義，提示聯(lián)合治療未加重肝功能損害，且無嚴重骨髓抑制[15]。治療過程中所有患者均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，與TACE后碘油沉積使粒子植入更準確、有利于降低誤穿率，以及125I植入采用18G穿刺針，較射頻穿刺針更細，減少了穿刺脈管所致大出血或膽漏風險有關。

本研究的不足：①為回顧性研究，且樣本量較少；②關于125I粒子是否可用于治療直徑>10 cm巨塊型肝癌、患者安全性及愈后是否獲益尚無統(tǒng)一共識，有待更深入研究。