王浩 徐宛婷 王加茹 羅英花 樸仙姬 張翼 李金錢 金成浩

摘要：CK2基因在多種癌細(xì)胞中過度表達(dá)，與癌癥的預(yù)后差密切相關(guān)。CK2涉及癌癥發(fā)生和發(fā)展的眾多方面，包括抑制癌細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期、DNA損傷應(yīng)答及調(diào)節(jié)癌細(xì)胞內(nèi)信號通路?，F(xiàn)在有許多CK2抑制劑可用，并且已經(jīng)顯示其在體外、動(dòng)物疾病模型和臨床前模型中對各種癌癥具有活性。并且其中一些正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行探索。現(xiàn)總結(jié)了當(dāng)前CK2抑制劑在消化道腫瘤的研究進(jìn)展，概括其抗癌活性及其相關(guān)細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制，提出CK2抑制劑在常見消化道腫瘤治療中起到重要的作用，是一個(gè)潛在的治療消化系統(tǒng)腫瘤的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：CK2；消化道癌癥；信號通路；治療靶點(diǎn)

中圖分類號：R735

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：2095-9737（2018）07-0008-03

1 前言

蛋白激酶CK2是真核細(xì)胞內(nèi)一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常情況下CK2以兩個(gè)催化亞基（CK2a和CK2α）和兩個(gè)調(diào)節(jié)單位（CK2β）組成不均一的四聚體復(fù)合物形式存在[1]。CK2是具有多個(gè)磷酸化底物的多功能蛋白激酶[2-3]。近年來，有很多研究證明CK2在癌癥的發(fā)病機(jī)制中起非常重要的作用[4]。CK2主要通過磷酸化其底物NFκb、Wnt和Akt等癌基因來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、形態(tài)轉(zhuǎn)化及血管生成[5-8]。

CK2轉(zhuǎn)錄或蛋白表達(dá)水平上調(diào)與癌癥的發(fā)病和不良預(yù)后密切相關(guān)。最近一項(xiàng)針對五種類型癌癥（肺和支氣管、前列腺癌、乳腺癌、大腸癌、卵巢癌和胰腺癌）的研究發(fā)現(xiàn)CK2轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在一些腫瘤中增加，表明轉(zhuǎn)錄機(jī)制會(huì)影響CK2蛋白表達(dá)量的變化，但是這種變化也不是絕對的[9]，CK2基因在一些腫瘤（如卵巢癌和胰腺癌）中表達(dá)水平降低，其過表達(dá)會(huì)提高患者的生存率[10]。

CK2可以調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如CK2可以通過磷酸化并上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子β- catenin的活性來激活Wnt信號通路[11]；CK2還可以維持原癌基因myc的穩(wěn)定、激活NF- κb通路并降低抑癌磷酸酶PTEN的活性[12]；同時(shí)，CK2可抑制肺癌細(xì)胞、T細(xì)胞、急性淋巴細(xì)胞及白血病細(xì)胞中的Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Notch l調(diào)節(jié)原癌基因myc的表達(dá)[13]；CK2本身也受一些促腫瘤癌基因如融合基因bcr- abl的調(diào)控并能夠下調(diào)腫瘤抑制因子的活性[14]。目前，CK2在癌細(xì)胞中仍有諸多未知的生物學(xué)效應(yīng)需要深入研究[15]。

2 CK2與腸胃（消化）系統(tǒng)腫瘤直接相關(guān)

2.1

CK2與肝癌

肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，慢性乙型、慢性丙型及脂肪性肝炎是其發(fā)病的主要原因。肝癌常見的治療方法主要是進(jìn)行肝臟移植或者手術(shù)切除腫瘤組織，雖然肝癌診斷和治療在近幾年內(nèi)有明顯提高，但是其生存率仍然較低，所以深入探究肝癌細(xì)胞的發(fā)生、生長及凋亡等各種生物學(xué)行為就顯得尤為重要。

肝癌細(xì)胞中CK2基因轉(zhuǎn)錄水平及蛋白質(zhì)表達(dá)水平升高[16]。在異種移植小鼠模型中，注射過表達(dá)CK2a的肝癌細(xì)胞的小鼠比注射同種未轉(zhuǎn)染的肝癌細(xì)胞的小鼠得到的腫瘤體積更大，表明CK2a在一定程度上具有致癌性。在體外，CK2a過表達(dá)能夠增加肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲程度；相反，CK2a低表達(dá)會(huì)減少肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，引起G2/M期阻滯，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，這表明CK2a可以影響肝癌細(xì)胞的一些關(guān)鍵細(xì)胞進(jìn)程[17]。近年有一些研究闡明了在肝癌細(xì)胞系CK2表達(dá)水平降低引發(fā)的幾種作用機(jī)制，如CK2a降低可以抑制MMP和EMT連鎖蛋白的表達(dá)并增加E鈣黏蛋白表達(dá)、阻斷Hedgehog通路、下調(diào)p-Akt及p53的表達(dá)[18]。

CK2抑制劑DMAT能夠通過抑制NF- KB和Wnt鄺catenin信號通路來抑制肝癌細(xì)胞增殖進(jìn)而抑制肝腫瘤生長，而且DMAT處理對小鼠肝造成的損傷基本可以忽略不計(jì)。此外CK2抑制劑可以聯(lián)合其他藥物如5氟尿嘧啶、多柔比星、索拉非尼共同使用可以更有效地抑制肝癌細(xì)胞的增殖[19]。

2.2

CK2與胃癌

胃癌是最常見的癌癥之一，致死率非常高，幽門螺桿菌感染和慢性萎縮性胃炎是導(dǎo)致胃癌發(fā)病的主要原因。依照目前胃癌治療方案，胃癌患者的愈后與預(yù)期相比具有較大差距，因此需要尋找更高效的治療藥物或者治療方法來維持患者的生命，減輕病痛[20]。

胃癌細(xì)胞中CK2的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平升高，但并不是由于CK2a蛋白水平的升高而導(dǎo)致的，因此CK2α和CK2β對CK2活性的影響仍有待于進(jìn)一步研究。在胃上皮細(xì)胞中，CK2能夠?qū)⒓?xì)胞膜上的α- catenin磷酸化，致使細(xì)胞膜上的α-catenin/β- catenin復(fù)合物發(fā)生斷裂，這些膜復(fù)合物的破壞導(dǎo)致β- catenin在細(xì)胞核內(nèi)積聚，激活了Wnt/βcatenin信號通路，進(jìn)而激活靶基因（MMP- 7）的轉(zhuǎn)錄，影響胃癌細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的分解，最終影響胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[21]。并且在裸鼠瘤模型中，阿霉素和CK2抑制劑TBB協(xié)同使用可以更大程度上的抑制腫瘤的生長。雖然目前CK2抑制劑還沒應(yīng)用到胃癌的臨床治療中，但是其巨大的潛力值得深入挖掘。

2.3

CK2與食管癌

食管癌分為食管腺癌和食管鱗癌，慢性反流性食管炎及酒精和煙草的使用是其主要發(fā)病原因。近年來人們對于健康越來越重視，食管癌發(fā)病率呈現(xiàn)下降的趨勢，而且早期食管癌可以通過化療、放療等手段治愈，但食管癌晚期及復(fù)發(fā)仍然是治療難題[22]。

CK2與食管癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究表明，CK2a過表達(dá)能夠調(diào)控核受體共抑制因子（NCoR）進(jìn)而提高食管癌細(xì)胞的侵襲性；CK2a調(diào)控上皮細(xì)胞 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程中的相關(guān)基因，其過表達(dá)導(dǎo)致E鈣黏蛋白表達(dá)降低、N-鈣黏蛋白和波形蛋白表達(dá)增加，這些EMT相關(guān)蛋白質(zhì)的含量變化導(dǎo)致食管癌細(xì)胞抵抗失巢凋亡。失巢凋亡是腫瘤轉(zhuǎn)移中特殊的程序化細(xì)胞死亡形式，這些結(jié)果表明CK2可以促進(jìn)食管癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[23]。在異種移植小鼠模型中，CK2抑制劑能夠在5氟尿嘧啶誘導(dǎo)的食管癌細(xì)胞凋亡中起到增強(qiáng)藥效的作用，這暗示將CK2抑制劑與5- FU結(jié)合可能會(huì)有效治療食管癌。目前并無專門利用CK2抑制劑針對食管癌的臨床試驗(yàn)，希望在日后的研究中，能夠?qū)K2抑制劑作為食管癌的治療方向。

2.4

CK2與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是常見的發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率居消化道腫瘤的第三位。結(jié)腸癌中的CK2基因轉(zhuǎn)錄水平升高。與正常的結(jié)腸組織切片相比，CK2a蛋白水平在結(jié)腸癌組織切片中表達(dá)升高。CK2表達(dá)水平升高與結(jié)腸癌患者的預(yù)后不良、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及生存率下降有關(guān)[24]。

大黃素（CK2a抑制劑）通過抑制CK2a的表達(dá)來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長及分裂，促進(jìn)p53/p21蛋白的表達(dá)，下調(diào)cmyc活性，降低結(jié)腸癌細(xì)胞擴(kuò)散和侵襲；CK2可以調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的主要參與者Wnt鄺- catenin信號通路，它被認(rèn)為是結(jié)腸癌發(fā)病過程中第一條信號通路；有研究表明CK2磷酸化內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶 lc（ ECE - lc），被CK2磷酸化的ECE -lc突變體導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲程度增加；相反，不能被CK2磷酸化的ECE-le突變體導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲程度降低，證明了CK2水平升高可以促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲[25]。另一方面，CK2可以阻斷由TRAIL（ TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體）誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡；CK2抑制劑DRB能夠促進(jìn)的TRAIL誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[26]，但是目前并沒有針對CK2對結(jié)腸癌裸鼠瘤模型中的研究。利用CK2a shRNA降低CK2a的表達(dá)水平與也增加TRAIL在人類結(jié)腸腺癌細(xì)胞的敏感性，表明CK2抑制劑一定程度上抵御腫瘤對結(jié)腸癌治療的耐藥性。

3 結(jié)論

CK2蛋白的過表達(dá)是導(dǎo)致一些消化道惡性腫瘤產(chǎn)生及預(yù)后不良的主要原因。不同類型癌癥中CK2的表達(dá)存在差異，而CK2a的表達(dá)水平卻沒有明顯的變化，這表明在不同癌癥中CK2的活性升高是由于翻譯后的機(jī)制不同導(dǎo)致的。CK2調(diào)節(jié)著多條腫瘤發(fā)生過程中關(guān)鍵的信號通路，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常改變是腫瘤細(xì)胞形成的關(guān)鍵生物學(xué)特性，所以CK2在腫瘤組織發(fā)生惡變、腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)揮著重要的作用。CK2抑制劑的開發(fā)工作已經(jīng)引起了人們的重視，例如靶向癌細(xì)胞的CK2納米膠囊的問世，CX-4945進(jìn)入臨床前和臨床試驗(yàn)，并且即將進(jìn)行更深層次的臨床研究。

總體來說，CK2在常見消化道腫瘤中分子作用及潛在的治療靶點(diǎn)是一個(gè)值得被研究的方向，也會(huì)有越來越多的CK2抑制劑被開發(fā)并應(yīng)用在惡性消化道腫瘤的治療中。

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