甘衛(wèi)冬 眭承志 林振原 樊孝俊 陳舒強(qiáng) 蘇春濤 陳祺

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門 361003

骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后婦女的常見病，因其骨礦物質(zhì)及有機(jī)質(zhì)的減少，骨代謝紊亂，骨小梁變細(xì)變少，其重要的并發(fā)癥就是易發(fā)病理性骨折，對(duì)絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量影響很大；隨著現(xiàn)代生活飲食結(jié)構(gòu)的改變，并且隨著年齡的增加，絕經(jīng)后包括雌激素等激素水平的改變，脂類代謝紊亂、血脂水平升高是常見的疾病。腰背部疼痛，甚至周身疼痛是大部分絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的主訴癥狀，臨床上血脂水平異常、高脂血癥往往無任何癥狀，而高脂血癥是心血管神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高危因素，筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的血脂水平較高，成骨代謝指標(biāo)、破骨代謝指標(biāo)與血脂之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

骨質(zhì)疏松癥組: 122例，所有病例均來自2015年1月至2016年6月就診于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性患者。正常對(duì)照組：122例，所有病例均來自2015年1月至2016年6月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢中心體檢的無骨質(zhì)疏松癥的正常絕經(jīng)后女性。兩組觀察對(duì)象在年齡、絕經(jīng)年齡等一般基本情況差異比較均無明顯差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者身體條件基本情況比較Table 1 Comparison of the basic conditions between patients in the two groups

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松癥組納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照WHO骨質(zhì)疏松癥1994年診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],骨密度值T值低于同性別、同族別、健康青年的骨密度峰值骨量2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松癥。②絕經(jīng)1年以上的女性，有腰背部疼痛、活動(dòng)不利等臨床癥狀。③愿意配合本次臨床研究，同意簽署知情同意書。

正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①骨密度值在正常范圍內(nèi)。②絕經(jīng)1年以上的女性，無腰背部疼痛、活動(dòng)不利等臨床癥狀。③愿意配合本次臨床研究，同意簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):①1年內(nèi)有骨折病史或行卵巢切除手術(shù)史。②近半年有服用骨化三醇、鈣片、類固醇激素、降鈣素、阿侖膦酸鈉等影響骨代謝的相關(guān)藥物。③患有甲狀腺機(jī)能減退癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、腎性骨病等可影響骨代謝的疾病。④有肝腎疾病患者。

1.3 方法

本臨床研究在告知患者研究目的、方法等情況下，征得患者同意，與患者簽訂知情同意書后進(jìn)行。對(duì)以上兩組研究對(duì)象分別于空腹抽血檢測(cè)血清ICTP、PINP的含量與血脂水平(TG、TC、LDL-C、HDL-C)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果重點(diǎn)進(jìn)行比較分析，總結(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清ICTP、PINP與血脂的相關(guān)性。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

上述兩組研究的患者均在夜間空腹12 h以上，于次日清晨6:30-8:30采靜脈血4 mL,離心分離血清2份。1份用生化分析儀檢測(cè)TC、TG、HDL-C和LDL-C。TC測(cè)定采用GPO-PAP法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；TG測(cè)定采用GPO-PAP法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；HDL-C測(cè)定采用CAT法，試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；LDL-C測(cè)定采用清除法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；另1份血清即刻儲(chǔ)藏于-70 ℃冰箱以待檢測(cè)血清ICTP、PINP,血清PINP、ICTP的測(cè)定采用放射免疫分析法，試劑盒由法國CISBIO提供，按說明書操作，標(biāo)本應(yīng)注意避免溶血，γ測(cè)量的計(jì)數(shù)儀由合肥眾成機(jī)電技術(shù)開發(fā)有限公司提供的DFM-96型放射免疫γ計(jì)數(shù)器，曲線擬合采用四參數(shù)法。

1.5 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，均數(shù)比較采用方差分析，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂水平比較

兩組血脂水平比較，骨質(zhì)疏松癥組TG、TC、LDL-C高于正常對(duì)照組(P<0.05)，骨質(zhì)疏松癥組HDL-C低于正常對(duì)照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 骨質(zhì)疏松癥組與正常對(duì)照組血脂水平比較Table 2 Comparison of serum lipid levels between osteoporosis group and the control group

2.2 骨代謝指標(biāo)比較

兩組骨代謝指標(biāo)ICTP、PINP比較，骨質(zhì)疏松癥組PINP低于正常對(duì)照組(P<0.05)，骨質(zhì)疏松癥組ICTP高于正常對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 骨質(zhì)疏松癥組與正常對(duì)照組ICTP、PINP比較Table 3 Comparison of ICTP and PINP levels between osteoporosis group and normal control group

2.3 PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析

PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析表明PINP與TG、TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C呈正相關(guān)。詳見表4。

表4 PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析Table 4 Correlational analysis between PINP and TG, TC, LDL-C, and HDL-C

2.4 ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析

ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析表明ICTP與TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。詳見表5。

表5 ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性分析Table 5 Correlational analysis between ICTP and TG, TC, LDL-C, and HDL-C

3 討論

骨量和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的維持需要大量的成骨細(xì)胞分泌足量的膠原性蛋白和非膠原蛋白，而骨組織是一個(gè)動(dòng)態(tài)穩(wěn)定的過程，正常情況下破骨細(xì)胞擁有一定的活性，將一些陳舊的、衰老的骨組織吸收代謝分解。而當(dāng)病理情況下，破骨細(xì)胞的活性增加，骨吸收功能活躍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過成骨細(xì)胞的成骨功能，成骨與破骨功能失調(diào)，骨量流失較快，骨形成能力下降，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。臨床中骨質(zhì)疏松的患者骨代謝相關(guān)生化因子的改變及敏感度遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于骨密度的改變，能夠從分子生物學(xué)水平動(dòng)態(tài)提供成骨與破骨情況。在骨形成與骨吸收的過程中有一些成骨因子與破骨因子起著重要的調(diào)控作用，Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(carboxyterminal cross linked telopeptide of type Ⅰ collagen,ICTP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(N-terminal propeptide of I type procollagen,PINP)就是重要的有代表性的破骨指標(biāo)與成骨指標(biāo)。

PINP是位于起點(diǎn)膠原氨基端的短膠原樣因子，帶羥脯氨酸殘基，是Ⅰ型前膠原羧基端和氨基端伸展肽，是一種細(xì)胞外分解產(chǎn)物，能夠生成并分解出前膠原纖維，是成骨特異性指標(biāo)之一。PINP是Ⅰ型膠原釋放的膠原前肽，能夠維持完整的結(jié)構(gòu)黏附在纖維的表面而在Ⅰ型膠原聚合成纖維過程中起著這要的調(diào)控作用，當(dāng)骨形成活躍時(shí)，其在血清中的含量升高，Ⅰ型膠原的生成速度加快，成骨量多[2]。并且晝夜情況、飲食結(jié)構(gòu)、周圍環(huán)境溫度濕度及激素等客觀因素對(duì)PINP水平的影響較小[3-4]。2011年召開的國際骨質(zhì)疏松癥研討會(huì)[5]上，特別指出PINP是重要的有臨床意義的骨形成因子。

ICTP是Ⅰ型前膠原蛋白經(jīng)肽內(nèi)分解酶分解后，在耦合成膠原分子之前，移除了胺端肽原和羧端肽原，膠原分子形成之后在排序進(jìn)程中發(fā)生著交叉聯(lián)合，在接下來的病理性骨骼分解的過程中，再次交叉聯(lián)合切割而形成的病理性產(chǎn)物。由此可見，ICTP是Ⅰ型前膠原蛋白在分解代謝過程中反復(fù)交聯(lián)而產(chǎn)生的，機(jī)體內(nèi)由骨膠原蛋白金屬蛋白酶介導(dǎo)的病理降解過程與其密切相關(guān)，是理想的、敏感的骨膠原吸收指標(biāo)。ICTP是終末骨基質(zhì)代謝而來的，其表達(dá)水平能夠體現(xiàn)出Ⅰ型膠原蛋白在血液循環(huán)中代謝速度，同時(shí)也能反應(yīng)出同期骨基質(zhì)的病理性破壞水平[6]。Ⅰ型膠原蛋白的分解過程中按同等比例釋放入血而形成ICTP，并且不再進(jìn)行性反復(fù)降解，能夠敏感的、及時(shí)的反映溶骨程度及其范圍，其表達(dá)水平與破骨細(xì)胞活性的增高是相協(xié)同的，同時(shí)不受飲食結(jié)構(gòu)的影響，是表現(xiàn)破骨細(xì)胞功能和骨吸收水平的重要指標(biāo)[7]。

絕經(jīng)后女性由于雌激素等代謝水平的紊亂，直接影響成骨功能，破骨加速，容易并發(fā)骨質(zhì)疏松癥，與此同時(shí)也不同程度的影響血脂代謝，造成血脂代謝水平混亂，并發(fā)高脂血癥的產(chǎn)生。Orozco等[8]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)早期高水平的低密度脂蛋白女性腰椎和股骨近端骨密度顯著低于血脂水平正常的女性。Tarakida等[9]研究證實(shí)，絕經(jīng)后女性高膽固醇血癥能夠加快、促進(jìn)骨量的丟失而不經(jīng)過相關(guān)細(xì)胞因子通路的傳導(dǎo)。Yamaguchi[10]調(diào)查研究絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥與血脂水平的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)骨的脆性及骨的有機(jī)質(zhì)與血脂水平密切相關(guān)，高脂血癥的同時(shí)往往伴有骨量的丟失及成骨的抑制。Cui等[11]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性低密度脂蛋白水平與股骨近端顯示的骨密度呈負(fù)相關(guān)，甘油三酯水平與股骨近端顯示的骨密度呈正相關(guān)。高的血脂水平如何導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的具體病理機(jī)轉(zhuǎn)還不清楚，目前認(rèn)為可能有以下兩種機(jī)制[12-13]：①高的血脂水平使得骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨分化功能下降而成脂肪細(xì)胞分化功能上調(diào)，成骨受到抑制而成脂肪細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。②高脂血癥使得髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞變多、體積加大，骨髓腔內(nèi)的血管因脂肪細(xì)胞聚集使得骨內(nèi)壓加大而受擠壓,血流動(dòng)力學(xué)減慢,血供欠佳，骨髓局部的微循環(huán)減少，成骨功能下降，骨量丟失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥組血脂水平高于正常對(duì)照組，骨質(zhì)疏松癥患者成骨因子PINP水平下降、破骨因子ICTP水平上調(diào)與TG、TC、LDL-C升高及HDL-C降低密切相關(guān)，PINP與TG、TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C呈正相關(guān)；ICTP與TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。因此，高脂血癥引起的代謝紊亂與骨代謝異常導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)性，臨床上了解骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的干預(yù)具有重要意義，而綜上所述，高脂血癥是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但其具體的作用通路、作用靶點(diǎn)有待進(jìn)一步的研究，這可能是研究骨質(zhì)疏松癥的另一重要通路。