秦利平 劉靖芳 湯旭磊 傅松波 馬麗華 孫蔚明 牛瀅 井高靜 李玉娟 烏丹 王斌莉 宋佩 郭惠萍

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000

隨著社會(huì)的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)健康的關(guān)注度增高，代謝性骨病逐漸增加，并受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。代謝性骨病中以骨質(zhì)疏松為主，且骨質(zhì)疏松癥是一種嚴(yán)重的危害公眾健康的疾病，使骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)人們的生活產(chǎn)生極大的影響。Abrahamsen等[1]認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)可增加髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。隨著人們對(duì)TSH研究的深入，發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)TSH水平的波動(dòng)亦可影響骨代謝。Leader等[2]發(fā)現(xiàn)65歲以上的女性正常低水平的TSH髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。表明即使TSH在正常范圍水平波動(dòng)也能對(duì)骨密度(Bone mineral density，BMD)產(chǎn)生影響，進(jìn)而在一定程度上改變骨折風(fēng)險(xiǎn)。雖然越來越多的學(xué)者開始關(guān)注正常范圍內(nèi)TSH水平與骨代謝的關(guān)系，但目前國內(nèi)外研究結(jié)論不盡一致。國內(nèi)關(guān)于健康人群中正常范圍內(nèi)TSH水平與骨密度、骨質(zhì)疏松之間關(guān)系的研究較少且為小樣本。本研究旨在探討健康女性正常范圍內(nèi)血清TSH水平對(duì)骨代謝的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取參加《甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況全國調(diào)查-2014》甘肅地區(qū)的研究對(duì)象2 885人，經(jīng)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共有896名甲狀腺功能正常的女性進(jìn)入本研究。所有調(diào)查對(duì)象均選取參加《甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況全國調(diào)查-2014》甘肅地區(qū)的研究對(duì)象2 885人，均已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年滿18歲以上女性；漢族；在流調(diào)現(xiàn)場(chǎng)社區(qū)(村莊)居住5年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往甲狀腺功能異常者，不論是否采用藥物治療；2)此次診斷甲狀腺功能異常者；3)既往患糖尿病及此次診斷的糖尿病患者；(4)近1年內(nèi)補(bǔ)充鈣劑或維生素D治療者；(5)既往患腎病、甲狀旁腺功能異常、骨髓瘤、骨腫瘤或骨轉(zhuǎn)移性腫瘤者；(6)長期使用糖皮質(zhì)激素者。

最終入選對(duì)象共896名，其中包括未絕經(jīng)女性630名，絕經(jīng)期女性266名。

1.2 方法

1.2.1一般資料：由統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查人員進(jìn)行問卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括：基本資料(年齡、性別、絕經(jīng)年齡)、既往病史及用藥情況。

測(cè)量所有調(diào)查對(duì)象的身高、體重、腰圍，記錄身高時(shí)精確到0.1 cm；體重精確到0.1 kg；計(jì)算體重指數(shù)(body mass index, BMI)，腰圍測(cè)定取腰部肋下緣與髂骨上緣連線中點(diǎn)的周徑。受試者在接受測(cè)量時(shí)脫鞋只穿貼身衣褲。

收集所有對(duì)象的靜脈血，血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)采用BS-220全自動(dòng)生化分析儀(深圳麥瑞生物公司)檢測(cè)，25-羥維生素D(25(OH) vitD， 25-hydroxyvitaminD；)測(cè)定采用RT-6000酶標(biāo)分析儀檢測(cè)(深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司)；骨密度測(cè)定采用Osteosys EXA-3 000雙能X線骨密度儀測(cè)定(北京格瑞朗博科技發(fā)展有限公司)，單位以g/cm2表示，軟件自動(dòng)分析得出T值。采用1994年WHO推薦的方法，即測(cè)量的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標(biāo)準(zhǔn)差(T值)，如有1個(gè)或1個(gè)以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5-1為骨量正常。

1.2.2研究對(duì)象分組：入選調(diào)查者甲狀腺功能均在正常范圍內(nèi)(0.27 mIU/L≤TSH≤4.2 mIU/L)。根據(jù)TSH水平進(jìn)行三分位數(shù)法分組，未絕經(jīng)女性：T1組(0.27-2.00 mIU/L)、T2組(2.01-2.8 mIU/L)及T3組(2.81-4.2 mIU/L)；絕經(jīng)期女性：T1組(0.27-2.01 mIU/L)、T2組(2.02-3.23 mIU/L)及T3組(3.24-4.2 mIU/L)。按T值分為骨量正常或骨量減少組、骨質(zhì)疏松組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析；等級(jí)資料采用spearman相關(guān)分析；并對(duì)骨密度分層后進(jìn)行二元Logistic回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組之間各指標(biāo)比較

絕經(jīng)期女性T1組和T2組的左前臂BMD均明顯低于T3組(P<0.05)，T1組和T2組右跟骨BMD均明顯低于T3組(均P<0.05)；T1組與T2組之間左前臂BMD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，T1組與T2組之間右跟骨BMD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；3組間BMI、腰圍、血鈣、血磷、25(OH) vitD水平無顯著差異(見表2)。未絕經(jīng)女性3組間各指標(biāo)均無顯著異常(見表1)。

表1 未絕經(jīng)女性3組TSH水平間骨代謝指標(biāo)比較Table 1 The comparison of indexes in bone metabolism among the three TSH levels of premenopausal women

表2 絕經(jīng)期女性3組TSH水平間骨代謝指標(biāo)比較Table 2 The comparison of indexes in bone metabolism among the three TSH levels of postmenopausal women

2.2 分層后的TSH水平與BMD等級(jí)的相關(guān)性分析

spearman相關(guān)性分析示：絕經(jīng)期女性分層后的TSH水平與右跟骨骨量等級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.228，P<0.05)，絕經(jīng)期女性分層后的TSH水平與左前臂骨量等級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.145，P<0.05)；未絕經(jīng)女性分層后的TSH水平與右跟骨或左前臂骨量等級(jí)無相關(guān)性(見表3)。

表3 分層后TSH水平與骨量等級(jí)相關(guān)性分析Table 3 Correlations between TSH levels and BMD grades

2.3 二元logistic回歸分析

以分組后BMD作為因變量，校正性別、年齡、BMI、腰圍、血鈣、血磷、25(OH) vit D后，結(jié)果顯示，絕經(jīng)期女性低水平TSH組出現(xiàn)右跟骨骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)是高水平TSH組的2.278倍(見表4)。

表4 二元logistic回歸分析Table 4 Binary logistic analysis

3 討論

過去人們普遍認(rèn)為甲狀腺激素可以影響骨代謝。甲狀腺功能亢進(jìn)者常伴有BMD減少及骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增高，甲狀腺功能減退者與甲狀腺功能正常者相比可發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)BMD增加[3-4]。

近年來關(guān)于TSH與骨代謝的研究越來越受學(xué)者關(guān)注。Hueston等[5]認(rèn)為促甲狀腺激素或許是比甲狀腺激素反映甲狀腺功能與骨代謝之間相互關(guān)系更加敏感的特殊指標(biāo)，這可能是因?yàn)樵谙虑鹉X-垂體-甲狀腺軸中，無論是正反饋調(diào)節(jié)，還是負(fù)反饋調(diào)節(jié)，TSH都較甲狀腺激素更加敏感，起著重要作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TSH受體(Thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)基因敲除小鼠的骨形成低于正常小鼠，補(bǔ)充甲狀腺激素后，骨形成略有升高，但仍低于正常對(duì)照[6]。也有一項(xiàng)研究表明，甲狀腺功能正常的老年女性隨TSH水平的降低骨密度降低，，而血清游離甲狀腺素與骨密度無相關(guān)性[7]。表明TSH可能獨(dú)立于甲狀腺激素影響骨形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期女性T1或T2組的右跟骨及左前臂BMD均明顯低于T3組；表明隨著血清TSH水平的增高，絕經(jīng)期女性右跟骨及左前臂BMD也隨之升高。spearman相關(guān)性分析示：絕經(jīng)期女性分層后的TSH與右跟骨骨量等級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.228，P<0.05)，絕經(jīng)期女性分層后的TSH與左前臂骨量等級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.145，P<0.05)，表明TSH越高骨量越高。二元logistic回歸分析顯示，絕經(jīng)期女性T1組能夠增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.278，P<0.05)，絕經(jīng)期女性低水平TSH組是高水平TSH組骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的2.278倍。Waring A C等[8-10]研究發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)的血清TSH水平中，低TSH水平與髖關(guān)節(jié)骨折顯著相關(guān)，高TSH水平與腰椎及股骨頸BMD增加相關(guān)。而且，Abrahamsen等[1]研究表明，在甲狀腺功能正常者，TSH每減少1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位髖部的骨折風(fēng)險(xiǎn)和臀部、肱骨、前臂、脊柱等部位的骨質(zhì)疏松性骨折率均顯著增加。Leader等[2]也發(fā)現(xiàn)正常低水平的TSH髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Noh等[11]研究證明正常低限值TSH絕經(jīng)后婦女腰椎骨質(zhì)疏松患病率是TSH正常高限值者的2.2倍。Leader等[2]通過對(duì)9421名老年女性，進(jìn)行8年的隨訪發(fā)現(xiàn)TSH 低水平組的髖骨骨折率比中間TSH水平組高。Svare 等[10]也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性血清促甲狀腺激素水平與前臂或髖骨骨折的發(fā)生率均無相關(guān)性，但當(dāng) TSH水平<0. 5 mU/L 時(shí)，髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。韓國也有一項(xiàng)包括了甲狀腺功能正常的674名老年女性和343名老年男性的研究表明，在校正了年齡、BMI和游離甲狀腺激素，25(OH)D，甲狀旁腺激素，吸煙、飲酒、絕經(jīng)時(shí)間，老年女性正常低水平TSH組骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)是高水平TSH組的1.9倍[7]。

然而，關(guān)于TSH水平與骨代謝的研究目前國內(nèi)外也有一些不一致的報(bào)道。臺(tái)灣有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示年輕男性和絕經(jīng)后女性血清總甲狀腺水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)，而TSH與骨密度無相關(guān)性[12]。一項(xiàng)左甲狀腺素抑制TSH治療93例甲狀腺癌患者的研究表明，絕經(jīng)后女性骨密度降低，而絕經(jīng)前女性及男性骨密度無明顯改變，表明絕經(jīng)狀態(tài)可加速骨量丟失[13]。有研究表明TSH水平的變化不僅取決于種族，也隨年齡的增長而增長[14]。這些結(jié)果出現(xiàn)不一致的原因可能與種族或年齡的差異，測(cè)量BMD的部位不同有關(guān)。

TSH對(duì)骨代謝影響的機(jī)制目前尚不十分清楚。有研究表明，TSHR存在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中[15]。多數(shù)研究證實(shí)促甲狀腺激素抑制破骨細(xì)胞的形成、分化及功能是通過調(diào)節(jié)某些細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)的[16-18]。TSH可通過作用于前骨細(xì)胞和前成骨細(xì)胞上的TSHR，直接影響骨重建、成骨細(xì)胞的骨形成作用和破骨細(xì)胞的骨吸收作用[19]。TSHR基因敲除的小鼠骨密度降低，并伴隨嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，甚至局灶性骨樣硬化[16]。上述研究表明TSH的改變可能會(huì)影響骨代謝，其作用主要是通過TSHR實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，本研究結(jié)果提示絕經(jīng)期女性正常偏低水平的TSH更容易發(fā)生骨密度的降低，易患骨質(zhì)疏松癥。因此，在健康絕經(jīng)期女性人群中，使TSH處于正常高水平可能有利于更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松。TSH與骨代謝相關(guān)性的研究可能為骨質(zhì)疏松癥的治療提供新的輔助方法。