曾永龍　黃艷新　向陽(yáng)　黃華佗　劉純宏　藍(lán)艷　韋葉生

【關(guān)鍵詞】自身免疫性疾?。籌L-22；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；細(xì)胞因子

中圖分類號(hào)：R392.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.026

白細(xì)胞介素（Interleukin）22是一種可介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的炎癥性因子，合成于胸腺及腦組織中，可對(duì)急性期蛋白的產(chǎn)生起到誘導(dǎo)作用，主要由活化的Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌產(chǎn)生。有研究報(bào)道，IL-22在腸道炎癥、肝損傷和肺部腫瘤中發(fā)揮了重要作用[1～3]。而針對(duì)IL-22與自身免疫性疾病的關(guān)系也展開了大量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-22在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這三種常見自身免疫性疾病患者機(jī)體內(nèi)均呈異常表達(dá)，但其表達(dá)水平不同，這可能是因?yàn)镮L-22作為免疫細(xì)胞因子，既可能參與自身免疫性疾病的發(fā)生中，又可能作為自身免疫性疾病治療時(shí)的靶點(diǎn)。本文首先對(duì)IL-22的分子結(jié)構(gòu)及受體進(jìn)行闡述，再針對(duì)IL-22在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中的表達(dá)進(jìn)行分析，以明確IL-22在不同自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演的角色。

1 IL-22的分子結(jié)構(gòu)及受體

IL-22是由國(guó)外學(xué)者在2000年鑒定發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，由于IL-22與IL-10的起源存在22%的相同點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)也與IL-10相似，故又被歸為IL-10家族成員[4]。相比于IL-10，IL-22的作用具有高選擇性，該細(xì)胞因子通常只作用于機(jī)體內(nèi)少數(shù)組織的實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，并不會(huì)引起免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-22基因在人類第12號(hào)染色體上，可編碼146個(gè)氨基酸。IL-22發(fā)揮其生物學(xué)功能既可以單體的形式，也可與其特異性受體IL-22R結(jié)合[5]。IL-22R是一種異源二聚體，由IL-10R2和IL-22R1組成，這兩條多肽鏈聚集成受體復(fù)合物結(jié)合于IL-22后才能誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)的進(jìn)行。經(jīng)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)可向細(xì)胞內(nèi)傳遞抑制性信號(hào)或興奮性信號(hào)，這也導(dǎo)致IL-22在自身免疫性疾病中既可作為疾病發(fā)生時(shí)的致病因子，又可作為保護(hù)性因子[3，6]。

2 IL-22與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種非常典型的以血清中出現(xiàn)多種自身抗體，導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積和補(bǔ)體的激活，從而累及多系統(tǒng)多臟器損傷的全身性自身免疫性疾病?，F(xiàn)階段其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素和激素水平有關(guān)。當(dāng)前的研究表明，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞因子可能起重要作用[7～9]，因此，關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的細(xì)胞因子基因多態(tài)性研究也日益得到重視。目前，臨床上已知的系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)基因主要有中心粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-10、HLA-DRB1等，細(xì)胞因子受體編碼基因中的位點(diǎn)多存在多態(tài)性，而基因位點(diǎn)的多態(tài)性往往會(huì)導(dǎo)致相關(guān)氨基酸發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子受體功能發(fā)生改變，對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，進(jìn)一步影響到機(jī)體對(duì)疾病的易感性，從而影響病情控制。IL-22作為一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要由活化的Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，該細(xì)胞因子可作用于上皮細(xì)胞、干細(xì)胞、纖維細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)上述細(xì)胞生成趨化因子、炎性因子和抗菌肽[10]。通過(guò)IL-22/IL-22R通路，經(jīng)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)揮不同的生物學(xué)活性，這也致使IL-22在自身免疫性疾病中既可作為疾病發(fā)生時(shí)的致病因子，又可作為保護(hù)性因子。IL-22在部分自身免疫性疾病中的表達(dá)量處于異常增高狀態(tài)，但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，其表達(dá)量顯著降低，而臨床上關(guān)于IL-22為何在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中出現(xiàn)低表達(dá)水平尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，可能是由于使用激素后，激素會(huì)抑制急性細(xì)菌感染炎癥中IL-22的產(chǎn)生，導(dǎo)致其血清IL-22表達(dá)水平降低，Xin等學(xué)者[5]研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)IL-22的CD4+T細(xì)胞數(shù)與SLE的疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）顯著相關(guān)，且與非狼瘡性腎炎相比，表達(dá)IL-22的CD4+T細(xì)胞數(shù)在狼瘡性腎炎中顯著升高。此外，Lin等學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)初發(fā)的SLE患者IL-22血漿水平顯著低于復(fù)發(fā)的SLE患者和健康組，經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后，初發(fā)SLE患者IL-22血漿水平顯著升高但仍較健康組低，且該研究還發(fā)現(xiàn)IL-22血漿水平與SLE的SLEDAI和血沉（ESR）相關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為，IL-22對(duì)激素的敏感性較低，其生成應(yīng)該不會(huì)受到激素治療的影響[11]。

楊旭燕[12]通過(guò)建立MRL/lpr狼瘡鼠模型對(duì)IL-22及IL-22R的表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IL-22mRNA和IL-22RmRNA在狼瘡性腎炎組織中高表達(dá)，并隨腎臟損傷程度的加重而增多，表明IL-22及其受體在狼瘡性腎炎的發(fā)生發(fā)展中起到了促進(jìn)作用。IL-22與其受體相互結(jié)合后，可對(duì)酪氨酸激酶Jak1、Tyk2磷酸化起到誘導(dǎo)作用，進(jìn)一步使轉(zhuǎn)錄因子STAT1被激活，使信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)啟動(dòng)，促進(jìn)MCP-1、G-CSF、IL-6、IL-1、MIP等細(xì)胞因子和血管黏附分子的釋放，導(dǎo)致組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)MRL/lpr小鼠狼瘡性腎炎的發(fā)展。Yu等學(xué)者[13]近期研究IL-17F，IL-21和IL-22的拷貝數(shù)變異（CNV）與SLE的關(guān)系，結(jié)果提示IL-22的CNV與SLE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，說(shuō)明IL-22參與SLE的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。一般情況下，IL-22基因的單核苷酸突變位點(diǎn)如果處于外顯子區(qū)，可能會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)氨基酸序列產(chǎn)生影響，對(duì)其編碼蛋白功能產(chǎn)生干擾。對(duì)IL-22RA1基因外顯子區(qū)進(jìn)行單核苷酸突變位點(diǎn)篩選可發(fā)現(xiàn)該基因第7個(gè)外顯子區(qū)上存在一個(gè)單核苷酸突變位點(diǎn)（rs3795299），這提示我們IL-22基因可能會(huì)對(duì)SLE的蛋白質(zhì)氨基酸序列產(chǎn)生干擾，在SLE的發(fā)病機(jī)制中起到一定的作用，但臨床上關(guān)于這一點(diǎn)尚未明確，還有待進(jìn)一步研究[14]。

3 IL-22與銀屑病

銀屑病（Psoriasis）是一種較為常見的慢性皮膚炎癥病變，常被稱為“牛皮癬”，病情遷延不愈，治療難度較大，且容易復(fù)發(fā)，多發(fā)生于青壯年人群，在自然人群中的發(fā)病率為1%～2%。其臨床表現(xiàn)以鱗屑、紅斑為主，主要發(fā)生部位為頭皮、四肢，往往伴隨有皮膚損傷，容易發(fā)展為全身性、系統(tǒng)性損傷?，F(xiàn)階段，臨床上關(guān)于銀屑病的發(fā)生機(jī)制尚未明確，既往有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)生與角質(zhì)形成細(xì)胞的角化紊亂有關(guān)，而免疫抑制劑可對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的角化紊亂進(jìn)行控制，故可推測(cè)銀屑病的發(fā)生與免疫功能紊亂有關(guān)。

目前，臨床上已經(jīng)證實(shí)銀屑病的發(fā)生與免疫因素有關(guān)，是由多基因遺傳背景下的自身免疫功能紊亂而導(dǎo)致的病變?，F(xiàn)有的研究表明IL-22在銀屑病發(fā)揮的功能作用是比較明確的。涉及銀屑病發(fā)病的細(xì)胞因子如IL-17、IL-22、IL-23和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的研究中，僅有IL-22可抑制角質(zhì)細(xì)胞終端分化而誘導(dǎo)發(fā)生表皮銀屑樣改變[15～16]。銀屑病患者IL-22血清水平較健康組顯著升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)，在對(duì)皮膚損傷處采集組織進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)IL-22mRNA也異常升高[17]，說(shuō)明IL-22參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。IL-22可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞分泌多種與皮膚修復(fù)重建相關(guān)的蛋白酶和多種抗微生物肽，如S100A7、S100A8、β防御素-2和β防御素-3等，從而增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的固有免疫應(yīng)答水平[18]。在離體炎癥模型中，發(fā)現(xiàn)IL-22還可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化并增強(qiáng)其遷徙能力，在皮膚炎癥及傷口愈合中具有重要意義[19]。Caproni等學(xué)者[20]在IL-22與銀屑病的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者分別使用依那西普和阿維A酸治療后，疾病的皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)在兩個(gè)治療組都顯著降低，相比之下，依那西普的治療效果更明顯，其原因是依那西普可降低IL-22的表達(dá)水平。

4 IL-22與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)受累的慢性自身免疫性疾病，該疾病以滑膜炎、骨質(zhì)破壞和軟骨損傷為主要臨床特征。病變關(guān)節(jié)組織往往受到進(jìn)行性損壞，關(guān)節(jié)功能出現(xiàn)障礙，對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重的影響。目前，臨床上關(guān)于RA的發(fā)病原因尚未明確，臨床普遍認(rèn)為，RA的發(fā)生與患者自身免疫機(jī)制異常有關(guān)，而自身免疫機(jī)制異常主要是指體液及細(xì)胞免疫發(fā)生異常改變，較多研究指出，細(xì)胞免疫異常主要體現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)異常。細(xì)胞因子在促進(jìn)T細(xì)胞活化和遷徙中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而誘導(dǎo)損傷的發(fā)生。Zhao等學(xué)者[21]在IL-22與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者IL-22血漿水平顯著高于健康對(duì)照組，表達(dá)IL-22的CD4+T細(xì)胞數(shù)與疾病活動(dòng)度（DAS28）存在明顯正相關(guān)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞中，IL-22與IL-22R呈高表達(dá)[22]。IL-22已被證實(shí)通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子CCL2可促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞的增殖[23]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中，與野生型小鼠相比，IL-22表達(dá)缺陷的小鼠呈現(xiàn)了高表達(dá)的特殊Ⅱ型膠原蛋白（CII），卻較少發(fā)生嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎。該研究還發(fā)現(xiàn)IL-22可促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，這可能有效降低了IL-22缺陷小鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度[24]。Kim等學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜中的成纖維細(xì)胞核因子Kappa-B受體活化因子配體表達(dá)，進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞生成。以上的研究說(shuō)明，IL-22在RA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，可作為RA具有前景的干預(yù)手段，并可用于其病情活動(dòng)性評(píng)價(jià)中。

5 總結(jié)

IL-22作為一種新型的細(xì)胞因子，可與其受體相互作用，產(chǎn)生趨化因子等炎性細(xì)胞因子，其在自身免疫性疾病中的表達(dá)水平往往會(huì)出現(xiàn)異常，在不同自身免疫性疾病中的表達(dá)量、作用也不同，本文通過(guò)對(duì)IL-22與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系進(jìn)行闡述和分析后發(fā)現(xiàn)，IL-22可能是自身免疫性疾病的致病因子，也可能是自身免疫性疾病的保護(hù)性因子，臨床上應(yīng)進(jìn)一步深入研究IL-22在自身免疫性疾病的作用機(jī)制，以期為自身免疫性疾病的治療提供新的思路和契機(jī)。

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（收稿日期：：2017-12-04修回日期：2018-01-17）

（編輯：潘明志）