陳敬

前不久，清開(kāi)靈注射劑被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)文修改說(shuō)明書(shū)，要求增加“警示語(yǔ)”，以及對(duì)“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項(xiàng)”進(jìn)行修訂，并明確提出新生兒、嬰幼兒、孕婦應(yīng)禁用。

清開(kāi)靈注射劑是近期繼柴胡注射液、雙黃連注射液后又一要求修改說(shuō)明書(shū)的常用中藥注射劑。隨著中藥注射劑的廣泛使用，其不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，多起與中藥注射劑相關(guān)的安全性事件（如魚(yú)腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連、清開(kāi)靈等），使中藥注射劑的安全性受到社會(huì)各界廣泛關(guān)注。

關(guān)于清開(kāi)靈注射劑的

不良反應(yīng)

清開(kāi)靈注射劑是中藥復(fù)方制劑，包括注射液和凍干粉。其組方來(lái)源于中醫(yī)治療溫病、疫病的“三寶”之首——安宮牛黃丸。其有效成分較復(fù)雜，既有黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸等化合物，也有板藍(lán)根、金銀花、梔子等植物藥的提取物，還有水牛角、珍珠母等動(dòng)物藥，主要用于熱病、中風(fēng)偏癱、神志不清等，臨床上常用于治療急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎和預(yù)防腦血栓形成等。

該藥被《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》列為推薦用藥，但使用存在過(guò)敏反應(yīng)。清開(kāi)靈注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)以全身性損害和呼吸系統(tǒng)損害為主。

全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等。其中過(guò)敏性休克占嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例高達(dá)23%，多數(shù)患者能被治愈，但有少數(shù)患者因搶救無(wú)效而死亡。

呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺、喉頭水腫、支氣管痙攣等。其他損害包括嘔吐、腹瀉、潰瘍性口炎、嘔血、血管神經(jīng)性水腫、腎功能衰竭、血尿、尿失禁、溶血等。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心建議，嚴(yán)格掌握清開(kāi)靈注射劑適應(yīng)證，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎用藥。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)文，要求說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明過(guò)敏體質(zhì)者、新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用清開(kāi)靈注射劑。

中藥注射劑的不安全因素

藥物成分因素

中藥材所含的植物蛋白或有機(jī)質(zhì)在人體內(nèi)形成半抗原，半抗原與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合成全抗原而引起過(guò)敏反應(yīng)。如清開(kāi)靈注射液中所含的綠原酸就是一種半抗原物質(zhì)，水牛角提取物質(zhì)含有的大分子動(dòng)物蛋白質(zhì)具有全抗原性。這些物質(zhì)進(jìn)入人體內(nèi)后，可能激發(fā)某些敏感抗體，產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起過(guò)敏。此外，板藍(lán)根對(duì)哺乳動(dòng)物體細(xì)胞和生殖細(xì)胞均具有一定的遺傳毒性；梔子的主要成分梔子苷，大劑量使用時(shí)也具有明顯的肝毒性。

影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性因素眾多

藥材質(zhì)量不穩(wěn)定也導(dǎo)致中藥注射劑的安全性和療效不穩(wěn)定。清開(kāi)靈注射液所用原料藥材的產(chǎn)地、采收時(shí)間、炮制和貯藏條件方面存在差異；不同廠家生產(chǎn)工藝不一，所用輔料的不同等因素都會(huì)影響其安全性。

未知成分

中藥注射劑中未知成分的存在是質(zhì)量控制的致命傷。如清開(kāi)靈注射液是復(fù)合組方，成分復(fù)雜，其中未知的組分占有相當(dāng)大的比例，在其生產(chǎn)過(guò)程中，蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等大分子物質(zhì)甚至雜質(zhì)未除盡，放置一段時(shí)間易出現(xiàn)色澤發(fā)深、混濁、沉淀，導(dǎo)致澄明度不合格。這些因素給注射劑療效及安全帶來(lái)不良影響，同時(shí)，它們也可能成為致敏成分。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分

約80%的中藥注射劑品種是在國(guó)家實(shí)施新藥審批辦法前開(kāi)發(fā)的，當(dāng)時(shí)由于研發(fā)水平和科技條件有限，對(duì)孕婦、老人、兒童等特殊人群的用藥研究少，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，致使某些品種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分。同時(shí)，這些因素也導(dǎo)致中藥注射劑說(shuō)明書(shū)內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，不能提供必要的臨床安全用藥信息，注意事項(xiàng)標(biāo)注率很低，為不良反應(yīng)的發(fā)生埋下隱患。

藥物相互作用

中藥注射劑組分復(fù)雜，各組分之間可能存在相互作用。清開(kāi)靈注射液所含有效成分就相當(dāng)復(fù)雜，人們對(duì)其各組分之間的相互作用尚不完全清楚，其中一些成分易受酸堿度變化的影響出現(xiàn)溶解度下降或產(chǎn)生聚合物出現(xiàn)沉淀。

此外，中藥注射劑中各組分也可能與其他藥物之間存在較多的相互作用，如清開(kāi)靈注射液與慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素、維生素B6、環(huán)丙沙星等藥物聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

中藥西用，忽略辨證施治

使用中藥的核心理論是辨證施治，即按照中醫(yī)理論辯證用藥。清開(kāi)靈為純中藥復(fù)方制劑，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證應(yīng)用，才能更好地發(fā)揮其應(yīng)有的療效。但臨床上醫(yī)師常把清開(kāi)靈當(dāng)作抗菌、抗病毒、退熱藥，僅憑現(xiàn)代藥理研究，不加辨證地讓一些感染、發(fā)熱、中風(fēng)患者使用，或僅見(jiàn)部分適癥就使用。

目前，發(fā)熱用清開(kāi)靈注射劑，就是將中醫(yī)的熱性病癥與西醫(yī)的感染性炎癥畫(huà)了等號(hào)，這種做法是錯(cuò)誤的。

新生兒、嬰幼兒、孕婦

不良反應(yīng)率高

研究顯示，藥物在以皮膚及黏膜損害為主要表現(xiàn)的不良反應(yīng)類型中，兒童發(fā)生率高于成人，這主要是因?yàn)閮和瘯r(shí)期各組織器官功能及酶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)尚未健全，對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄能力差，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

在清開(kāi)靈注射液引起的過(guò)敏反應(yīng)患者中，有藥物過(guò)敏反應(yīng)史、過(guò)敏體質(zhì)及遺傳特異性患者更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，且不良反應(yīng)程度較重。體質(zhì)虛弱者如小兒、孕婦、老人、哺乳期婦女等，更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

應(yīng)規(guī)范使用中藥注射劑

中藥注射劑既不是治療疾病的唯一選擇，也不是最佳選擇，不建議優(yōu)先使用。

使用時(shí)要注意以下事項(xiàng)：①遵循中醫(yī)理論，辨證施治，如使用清開(kāi)靈注射液，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，有表證惡寒發(fā)熱者慎用。②應(yīng)用時(shí)要慎重，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者的既往史、用藥史、過(guò)敏史和基本身體狀況等，以制定合理的給藥計(jì)劃和護(hù)理措施。③注意適用人群。如清開(kāi)靈注射液，新生兒、嬰幼兒、孕婦、過(guò)敏體質(zhì)者禁用；對(duì)于雙黃連注射劑，4歲以下兒童、孕婦禁用。④中藥注射劑均應(yīng)單獨(dú)使用，切忌與其他任何藥物混合配伍使用。聯(lián)用其他藥物時(shí)，需考慮間隔時(shí)間，并以適量稀釋液對(duì)輸液管道進(jìn)行沖洗。⑤用藥前、配制后及使用過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶等改變以及瓶身漏氣、有裂紋等現(xiàn)象時(shí)不得使用。⑥不得超劑量或濃度使用，應(yīng)使用前臨時(shí)配制，現(xiàn)配現(xiàn)用，注意靜滴速度應(yīng)緩慢。