余艷琴,喬友林

100020 北京,國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院(余艷琴、喬友林)； 014060 內(nèi)蒙古 包頭,內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院(余艷琴)

宮頸癌是全球女性中位于第四位的惡性腫瘤，全球平均每2分鐘就有一個(gè)人死于宮頸癌。據(jù)估計(jì)每年人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染可引起640 000癌癥病例，其中宮頸癌占82%[1]，大約88%的子宮頸癌死亡發(fā)生在低收入國(guó)家或地區(qū)，是當(dāng)?shù)貗D女死亡的主要原因；令人吃驚的是，這種趨勢(shì)有增無(wú)減[2]。宮頸癌是我國(guó)第二大女性惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅我國(guó)女性的健康。2017年5月，第70屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)一份最新的基于證據(jù)的干預(yù)措施，其中關(guān)于癌癥等疾病在內(nèi)的88項(xiàng)措施中， 有16項(xiàng)是最具有成本效益、最有效可行的措施,包括9～13歲女孩接種HPV疫苗和30～49歲婦女進(jìn)行篩查，可見宮頸癌是可防可治的癌癥[2]。因此在全世界范圍內(nèi)，宮頸癌的綜合防控受到高度重視，WHO呼吁各國(guó)家、社會(huì)組織、團(tuán)體采取行動(dòng)計(jì)劃，在2013～2020年盡可能預(yù)防、控制及消除宮頸癌及相關(guān)疾病。目前許多國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人認(rèn)為宮頸癌的防控不僅是人權(quán)問題，并且有助于實(shí)現(xiàn)女性健康的可持續(xù)發(fā)展，從而提高兩性平等[3]。值得慶幸的是，世界衛(wèi)生組織、兒童基金會(huì)和聯(lián)合國(guó)婦女委員會(huì)等部門共同發(fā)起了宮頸癌的全球綜合防治方案，目的是進(jìn)一步擴(kuò)大宮頸癌的預(yù)防、篩查和治療，尤其是針對(duì)中低收入國(guó)家。為了響應(yīng)這個(gè)行動(dòng)，WHO督促各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人作出承諾并采取行動(dòng)，制定國(guó)家方案，公平地獲得目前國(guó)際上比較認(rèn)可的宮頸癌綜合防治策略：(1)年輕女性接種HPV疫苗；(2)成年女性采用宮頸癌篩查和預(yù)防性治療癌前病變；(3)早期診斷和治療宮頸癌；(4)疼痛管理與姑息治療。同時(shí)WHO還希望各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人在2018年9月27日聯(lián)合國(guó)大會(huì)中簽署 “消除或預(yù)防慢性非傳染性疾病”協(xié)議，并努力實(shí)施。

為將全世界宮頸癌發(fā)病率和死亡率降到極低，各國(guó)必須大幅增加人力和財(cái)政資源，并將其用于宮頸癌最佳聯(lián)合篩查方案，惠及所有婦女(包括邊緣化或處境不利的婦女)。就目前形式來(lái)看，比較符合成本效益的是HPV疫苗接種，可以保護(hù)至少80%的目標(biāo)人群。到目前為止，盡管有80多個(gè)國(guó)家已正式將HPV疫苗納入其國(guó)家免疫計(jì)劃中，但不幸的是，據(jù)估計(jì)全世界只有約3%的最佳適齡女孩接種了HPV疫苗[5]。截止2014年底，據(jù)ICO估計(jì),全世界范圍內(nèi)5 900萬(wàn)名女性接受了至少一劑HPV疫苗(10～14歲和15～19歲的接種率分別是8.2%和7.1%)。假設(shè)HPV疫苗是終身保護(hù)且保護(hù)率是70%，2014年之前在10～29歲的女孩中至少接種了一劑HPV疫苗,可以避免大約365 000例病例和15 000例死亡。若不實(shí)施疫苗接種，預(yù)計(jì)未來(lái)世界范圍內(nèi)將有190萬(wàn)和100萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)與死亡病例。我國(guó)在2006～2012年7年中，HPV預(yù)防性疫苗的免疫接種延遲，若不施加有效干預(yù)措施，可能會(huì)造成我國(guó)未來(lái)38萬(wàn)和21萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)與死亡病例；若每延遲1年未來(lái)可能造成28萬(wàn)女孩感染HPV16型或18型，從而罹患相應(yīng)的疾病[6]。在這種現(xiàn)況下，HPV預(yù)防性疫苗的需求顯得尤為迫切；尤其是HPV二價(jià)與四價(jià)疫苗在我國(guó)大陸地區(qū)成功上市，九價(jià)疫苗在中國(guó)有條件地上市，這標(biāo)志著我國(guó)即將迎來(lái)宮頸癌一級(jí)預(yù)防的新時(shí)代，揭開宮頸癌防控的嶄新篇章。

1 HPV預(yù)防性疫苗種類

目前,國(guó)外市場(chǎng)上的HPV預(yù)防性疫苗有：GSK公司2007年上市的兩價(jià)疫苗 Cervarix(抗 HPV16/18 亞型)和 Merck 公司在2006上市的HPV 四價(jià)Gardasil(抗 HPV6、11、16、18 亞型)、在2014年上市的九價(jià)疫苗 Gardasil9(抗 HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 亞型)。國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的HPV預(yù)防性疫苗：二價(jià)疫苗 Cervarix、四價(jià)疫苗 Gardasil及九價(jià)疫苗Gardasil9。目前廈門大學(xué)自主研發(fā)的 HPV16/18二價(jià)疫苗三期臨床試驗(yàn)已達(dá)到足夠的臨床終點(diǎn)指標(biāo)，正在等待國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)審批。此外，CFDA已批準(zhǔn)對(duì)國(guó)內(nèi)、國(guó)外的4種九價(jià)疫苗開展臨床試驗(yàn)。

2 HPV預(yù)防性疫苗的有效性和安全性

HPV預(yù)防性疫苗的有效性已被廣泛證實(shí)，WHO建議具備條件的國(guó)家引入HPV預(yù)防性疫苗進(jìn)行常規(guī)接種，并將其作為預(yù)防宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病防控策略的一部分。近10年來(lái),高收入發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)接種HPV疫苗已大幅度降低了HPV感染以及宮頸相關(guān)疾??；若HPV疫苗免疫覆蓋率很高，在未接種疫苗的人群中也會(huì)獲得一定的免疫力，即群體免疫力。一項(xiàng)關(guān)于蘇格蘭HPV二價(jià)疫苗的研究發(fā)現(xiàn)：接種率從2009的約2%上升到2013年約70%， HPV16、18陽(yáng)性率從28.8%下降到10.1%，且非HPV疫苗覆蓋型別存在交叉保護(hù)作用，如HPV31、33、45的陽(yáng)性率從13.0%下降至6.3%。對(duì)于未接種女性， HPV16、18的陽(yáng)性率從30%下降到21.2%，提示存在疫苗接種的群體免疫力[7]。2017年，蘇格蘭衛(wèi)生保健局Kevin Pollock博士預(yù)測(cè)，未來(lái)幾年，蘇格蘭的宮頸癌發(fā)病率將減少90%。值得注意的是，當(dāng)HPV疫苗接種覆蓋率低于 50%時(shí)，雖然可以減少疫苗覆蓋型別的感染率，但不會(huì)出現(xiàn)人群預(yù)防效果[8]。大量研究證實(shí)，二價(jià)、四價(jià)疫苗均有交叉保護(hù)與群體免疫力。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)1.4萬(wàn)的16～26歲女性和4 000名9～15歲女孩及男孩接種Gardasil9隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)，其抗體免疫性、預(yù)防宮頸病變的有效性和安全性與四價(jià)HPV疫苗(Gardasil)等同，還可以有效預(yù)防HPV31/33/45/52/58型別的感染及其引起的宮頸、陰道、外陰、肛門等癌前病變和癌癥，其有效率達(dá)到97%[8-9]。而國(guó)內(nèi)二價(jià)疫苗Cervarix臨床試驗(yàn)隨訪57個(gè)月證實(shí)， CIN1+ 的有效率為 93.2%，CIN2+ 的有效率達(dá) 87.3%，我團(tuán)隊(duì)進(jìn)行四價(jià)疫苗Gardasil臨床試驗(yàn)隨訪78個(gè)月證實(shí)， CIN1+ 、CIN2+的有效率為100%，但目前尚未開展九價(jià)疫苗Gardasil 9臨床試驗(yàn)。國(guó)際上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，二價(jià)疫苗的保護(hù)效力持續(xù)9.4年以上，四價(jià)疫苗Gradasil可維持10年，九價(jià)疫苗保護(hù)效力的長(zhǎng)期持續(xù)性數(shù)據(jù)尚無(wú)[10-11]?？梢?，HPV疫苗可以預(yù)防70%～90%的宮頸癌及與HPV相關(guān)的癌癥。隨著疫苗覆蓋率的增加,我們預(yù)計(jì)HPV疫苗會(huì)產(chǎn)生重大影響。如果所有國(guó)家為減少其疾病負(fù)擔(dān)采用全民接種HPV疫苗，從長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度來(lái)看就可以保護(hù)絕大多數(shù)婦女和女孩免于宮頸癌及與HPV相關(guān)的癌癥危險(xiǎn)。

據(jù)全球HPV疫苗上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)看，不良反應(yīng)癥狀一般輕微且有自限性；發(fā)生嚴(yán)重不良事件罕見；未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后發(fā)生潛在的免疫介導(dǎo)疾病的表現(xiàn)或趨勢(shì)。對(duì)于個(gè)別疫苗接種后死亡的病例，經(jīng)過(guò)專家判斷，均不認(rèn)為與疫苗接種相關(guān)。對(duì)于妊娠婦女，也并未見到疫苗接種后的妊娠不良事件(流產(chǎn)、死胎、胎兒死亡以及先天缺陷等)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。雖然HPV疫苗接種存在一定局部及全身的不良反應(yīng)，但是美國(guó)FDA和CDC認(rèn)為HPV 疫苗是安全和有效的疫苗，其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。而我國(guó)二價(jià)疫苗和四價(jià)疫苗三期臨床試驗(yàn)均證實(shí)，不良反應(yīng)呈一過(guò)性，可自愈，主要的表現(xiàn)為局部反應(yīng)(如接種部位疼痛、紅腫等)和全身反應(yīng)(如頭暈、頭痛等)[12-13],說(shuō)明在中國(guó)人群中應(yīng)用HPV 疫苗是安全的。

3 國(guó)內(nèi)外HPV疫苗接種策略和接種程序

接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌發(fā)生的重要手段之一，目前在歐洲、加拿大、澳大利亞等發(fā)達(dá)國(guó)家，已經(jīng)看到了HPV疫苗接種對(duì)宮頸癌的人群防治效果，為消除宮頸癌的危害帶來(lái)希望。隨著HPV疫苗在全球的應(yīng)用，其接種策略也在不斷更新。WHO推薦全球范圍內(nèi)對(duì)最佳適齡人群(9～13歲)進(jìn)行HPV疫苗接種，并結(jié)合本國(guó)女性初次性行為年齡以及通過(guò)學(xué)校、衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)或社區(qū)場(chǎng)所給青春期女孩接種HPV疫苗的可行性等。大量研究證明，在9～13歲女孩接種2劑疫苗的預(yù)防效果和全程接種3劑疫苗的預(yù)防效果相似。因此，在保證較好免疫效果的前提下，減少接種劑次可進(jìn)一步降低欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的免疫接種成本并增加HPV疫苗的接種率。WHO建議在適齡人群(9～13歲)接種2劑HPV疫苗。但是也有學(xué)者建議采用1劑接種HPV疫苗，原因如下：(1)在高、中、低及極低收入國(guó)家中10～14歲兒童HPV疫苗的接種率分別是32.0%、15.2%、1.0%和0.2%，可見在低收入國(guó)家或地區(qū)適齡女性疫苗接種率很低，而適齡女性接種1劑HPV疫苗可以降低HPV感染率;(2)一般情況下，適齡女性因HPV疫苗接種劑次會(huì)出現(xiàn)接種率的下降。如澳大利亞在2007年10～13歲女性人群中接種HPV疫苗3、2、1劑接種率分別是73.0%、79.8%及83.2%。雖然二價(jià)疫苗臨床試驗(yàn)(The Costa Rica HPV Vaccine Trial，CVT)提示，接種1、2、3劑HPV疫苗均能有效防止HPV 16/18感染，但是我們認(rèn)為證據(jù)不足，因?yàn)镃VT的結(jié)果需要到2023年才可以獲得疫苗“真實(shí)性世界”研究的結(jié)果，才可以為未來(lái)疫苗接種策略提供科學(xué)依據(jù)。目前 HPV疫苗的接種策略和程序會(huì)因?yàn)榈貐^(qū)、經(jīng)濟(jì)以及國(guó)家收入水平等不同而不同，見表1。

一項(xiàng)全國(guó)性流行病學(xué)研究證實(shí)，大陸地區(qū)13～24歲女性初次性行為的平均年齡為17歲，結(jié)合我國(guó)國(guó)情、社會(huì)因素(如九年義務(wù)教育)及家長(zhǎng)對(duì)疫苗的認(rèn)識(shí)等，有學(xué)者建議我國(guó)女孩接種HPV疫苗的年齡在13～15歲之前，即將初中生定為疫苗接種的首選群體[15]。鑒于我國(guó)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療衛(wèi)生條件結(jié)合大量最新研究結(jié)果，我國(guó)HPV疫苗接種的年齡是依據(jù)疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果確定，我們推薦小齡段(13～15歲)可以進(jìn)行2 劑次接種程序(0、6)，大齡段可以進(jìn)行3 劑次接種程序(0、1 或 2、6)。因此，HPV預(yù)防性疫苗未來(lái)在我國(guó)大陸地區(qū)指定人群免疫策略時(shí)，需綜合考慮政府資金、實(shí)施能力、可行性、有效性、衛(wèi)生資源公平性等多種因素，還需要?jiǎng)訂T全社會(huì)做好宣傳和教育，并在疫苗上市后不斷積累人群資料，通過(guò)開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究尋求最佳的成本效果。同時(shí)我們期待國(guó)產(chǎn)疫苗盡快上市，對(duì)中國(guó)女性的健康做出一定的貢獻(xiàn)。

總之，HPV預(yù)防性疫苗有很好的耐受性，很強(qiáng)的免疫原性，能夠誘導(dǎo)高的抗體滴度，有效降低HPV持續(xù)性感染及相關(guān)臨床疾病[18]。雖然接種HPV預(yù)防性疫苗具有很大的作用，但HPV疫苗并未涵蓋所有可導(dǎo)致宮頸癌的型別，接種疫苗的女性未來(lái)還需要進(jìn)行宮頸癌篩查。希望通過(guò)社會(huì)各界的共同努力，使宮頸癌綜合防治措施得以實(shí)施，讓子宮頸癌成為人類戰(zhàn)勝的第一種惡性腫瘤。

表1三種上市的HPV預(yù)防性疫苗接種適宜人群與接種程序

Table 1 Target populations and vaccination schedule of the Bivalent, Quadrivalent, and 9-valent Human Papillomavirus Vaccines on the market

項(xiàng)目Cervarix( 二價(jià))Gardasil( 四價(jià))Gardasil 9( 九價(jià))生產(chǎn)公司葛蘭素史克默沙東默沙東針對(duì)HPV 型別HPV-16/18HPV-16/18/6/11HPV-16/18/6/11/31/33/45/52/58WHO推薦接種策略與程序[16]首要目標(biāo)人群為9～14歲未發(fā)生性行為的女性,次要目標(biāo)人群是≥15歲女性。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3劑次接種(0、1～2、6)。僅用于女性接種。首要目標(biāo)人群為9～14歲未發(fā)生性行為的女性,次要目標(biāo)人群是≥15歲女性或男性,沒有接種過(guò)或沒有完成3劑接種的;男-男、免疫缺陷者。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3劑次接種(0、1～2、6)。用于男性、女性接種。美國(guó)批準(zhǔn)接種人群/ACIP接種程序[17]接種人群10～25歲。常規(guī)接種9～12歲女孩,13～26歲女性、未接種過(guò)或者未全程接種的、同性戀或免疫功能低下者(含HIV感染者)接種。程序:3劑次(0、1～2、6)接種,僅用于女性接種。接種人群9～26歲。11或12歲女孩常規(guī)接種,13～26歲女性、男性接種,建議<26歲有同性性行為或免疫功能低下者(含HIV感染者)接種。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲3劑次接種(0、1～2、6)。CFDA批準(zhǔn)接種人群及程序人群接種年齡9～45歲,3劑次(0、1、6)接種。人群接種年齡20～45歲,3劑次(0、2、6)接種。人群接種年齡16～26歲,3劑次(0、2、6)接種。

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