徐瑞曹友祥嚴(yán)翊謝敏豪

1北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院（北京100084）

2國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所（北京100061）

運(yùn)動(dòng)在有效提高心肺耐力水平和肌肉質(zhì)量、促進(jìn)線(xiàn)粒體合成、提高胰島素敏感性等的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增加和能量代謝失衡。自噬作為一種保守的細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)維穩(wěn)機(jī)制，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中促進(jìn)分解代謝的同時(shí)也能夠清除受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)。運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控自噬活性，不同運(yùn)動(dòng)方式和條件下自噬活性變化不同。目前，有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)自噬的研究多集中于運(yùn)動(dòng)后自噬活性的變化，并未結(jié)合能量代謝途徑/因子探討運(yùn)動(dòng)后自噬變化的具體機(jī)制。因此，本文在總結(jié)運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬活性影響的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬的代謝途徑，以期為探究運(yùn)動(dòng)調(diào)控自噬的有效機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 自噬

自噬是細(xì)胞通過(guò)形成自噬體降解破損細(xì)胞器及有害蛋白碎片的過(guò)程[1]，是細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界刺激時(shí)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種機(jī)制[2]。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，自噬啟動(dòng)后，首先會(huì)形成自噬體膜，包裹待降解物后形成自噬體，繼而自噬體與溶酶體融合后降解[3]。自噬包含以下幾個(gè)步驟：自噬啟動(dòng)、自噬體成核、自噬體膜擴(kuò)張、選擇包裹底物、自噬體和溶酶體融合以及降解6個(gè)步驟。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有31種自噬相關(guān)基因（ATG）和蛋白（Atg）參與自噬的調(diào)控過(guò)程[4,5]。

ULK1/ATG1（哺乳動(dòng)物稱(chēng)ULK1，酵母中稱(chēng)ATG1）激酶復(fù)合體由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ULK1、Atg13以及ATG17組成[6]，是調(diào)控自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵因子[7]，參與介導(dǎo)自噬前體（phagophore）的形成，誘導(dǎo)自噬的啟動(dòng)[8]。ULK1激酶復(fù)合體能夠促進(jìn)PI3K和ATG14形成復(fù)合物，并促進(jìn)Beclin1從Bcl2-Beclin1復(fù)合體中解離出來(lái)，形成Beclin1復(fù)合體（Beclin1-PI3K-ATG14復(fù)合物），Beclin1復(fù)合體是參與自噬體核形成的關(guān)鍵因子[9]。游離于細(xì)胞質(zhì)中的無(wú)活性的微管相關(guān)輕鏈蛋白3（microtubule-associated protein 1-light chain 3，簡(jiǎn)稱(chēng)LC3）被ATG4切割后形成LC3Ⅰ，繼而在自噬體膜上通過(guò)ATG7被脂化形成LC3Ⅱ[10]。ATG12首先通過(guò)ATG7與ATG5共價(jià)結(jié)合形成ATG5-ATG12復(fù)合物，ATG5-ATG12復(fù)合物進(jìn)一步與ATG16相結(jié)合，形成ATG5-ATG12-ATG16復(fù)合物，與LC3Ⅱ相結(jié)合最終形成ATG12-ATG5-ATG16-LC3Ⅱ復(fù)合物，與自噬體膜相結(jié)合后促進(jìn)自噬體膜彎曲融合[11]，LC3Ⅱ和ATG5-ATG12-ATG16復(fù)合物表達(dá)量也決定自噬體的大小[12]。自噬體形成后，在LAMP2的作用下，自噬體與溶酶體相結(jié)合，形成“自噬-溶酶體”降解包裹物，降解產(chǎn)生的氨基酸等物質(zhì)參與機(jī)體再循環(huán)[13]。

在自噬發(fā)生過(guò)程中，LC3Ⅰ需要不斷脂化形成LC3Ⅱ，促進(jìn)自噬體膜的形成，因此一般以L(fǎng)C3Ⅰ向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)化的比例作為判斷自噬活性的標(biāo)志[14]。但有研究認(rèn)為，LC3Ⅱ表達(dá)量升高并不完全代表自噬降解過(guò)程的發(fā)生[15]，自噬體與溶酶體結(jié)合的過(guò)程被抑制后，導(dǎo)致溶酶體降解自噬體的速率降低，也會(huì)出現(xiàn)LC3Ⅱ和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例表達(dá)量上升[16,17]，而此時(shí)自噬體并沒(méi)有被完全降解，自噬通量沒(méi)有增加[18]。p62作為L(zhǎng)C3包裹泛素化底物的紐帶，在自噬過(guò)程中不斷降解，建議在檢測(cè)自噬的時(shí)候?qū)62，LC3轉(zhuǎn)換率以及其他自噬相關(guān)蛋白結(jié)合判斷。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬的影響

目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬活性影響的研究較多，但結(jié)論尚不一致。分析其可能原因，包括：運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式差異；運(yùn)動(dòng)后取材時(shí)間的差異；組織間差異；運(yùn)動(dòng)干預(yù)前實(shí)驗(yàn)對(duì)象的營(yíng)養(yǎng)水平差異；運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期差異等。

2.1 一次性運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬的影響

Kim等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠進(jìn)行一次性50 min的跑臺(tái)訓(xùn)練（v=12.3 m/min）后，LC3Ⅱ、Beclin1、Atg7、AMP2表達(dá)量下降，自噬活性降低；而一次性90 min訓(xùn)練（55%VO2max）后，LC3Ⅱ表達(dá)量顯著升高，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值有升高趨勢(shì)[16]。造成以上研究結(jié)果差異的原因可能是由于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間不同導(dǎo)致的能量消耗不同。Schwalm等[20]發(fā)現(xiàn)，一次性運(yùn)動(dòng)后，55%VO2max組LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值下降，p62不變；而70%VO2max組LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值顯著升高，p62表達(dá)顯著下降。分析其原因可能是由于低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)細(xì)胞器損傷小，能量消耗較少，不能促進(jìn)自噬過(guò)程的啟動(dòng)，而在Kim等[19]的研究中，一次性中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，雖然LC3Ⅱ表達(dá)水平下降，但促進(jìn)蛋白質(zhì)降解的MuRF1蛋白的表達(dá)水平升高，可能是由于在能量消耗較小的條件下，機(jī)體為維持能量平衡對(duì)自噬活性降低的代償機(jī)制。

另外，運(yùn)動(dòng)后的不同采樣時(shí)間也會(huì)對(duì)自噬活性產(chǎn)生影響。He等人[21]發(fā)現(xiàn)，一次性力竭跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，小鼠骨骼?。ü赏鈧?cè)肌、比目魚(yú)肌、脛骨前肌、趾長(zhǎng)伸?。?、心肌LC3Ⅱ蛋白表達(dá)量在運(yùn)動(dòng)后15 min有下降趨勢(shì)，隨后在30min、50min、80min逐漸遞增，并在80 min達(dá)到穩(wěn)定；而p62表達(dá)在運(yùn)動(dòng)后即刻升高，30 min、1h逐漸降低，3h后又升高。另外，隨著運(yùn)動(dòng)后時(shí)間的推移，Bcl2-Beclin1復(fù)合物在運(yùn)動(dòng)后15 min表達(dá)量下降，30 min后幾乎檢測(cè)不到[22]。因此，運(yùn)動(dòng)后自噬活性變化具有時(shí)效性，在探討一次性運(yùn)動(dòng)后骨骼肌自噬的變化時(shí)應(yīng)注意采樣時(shí)間。

運(yùn)動(dòng)前肌糖原水平也可能是影響自噬變化的因素之一[23,24]。運(yùn)動(dòng)前肌肉糖原濃度與自噬活化程度呈負(fù)相關(guān)。禁食24 h后小鼠比目魚(yú)肌、跖肌和腓腸肌中自噬體數(shù)量增多，而在此基礎(chǔ)上對(duì)小鼠進(jìn)行一次性中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)（12 m/min、2 h、坡度10°）后LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低[25]，提示在禁食條件下運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制小鼠的自噬活性。Moller等[26]在人體實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，禁食36 h后以50%VO2max強(qiáng)度進(jìn)行60 min的自行車(chē)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后即刻股外側(cè)肌LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均出現(xiàn)顯著下降，運(yùn)動(dòng)后90 min有所上升，但仍顯著性低于運(yùn)動(dòng)前。自噬在清除受損蛋白的同時(shí)，還能夠促進(jìn)分解代謝，在肌糖原缺失的條件下運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制自噬活性可能是由于機(jī)體對(duì)于骨骼肌的保護(hù)，防止骨骼肌被過(guò)度降解。一次性運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬相關(guān)因子的影響見(jiàn)表1。

表1 一次性運(yùn)動(dòng)影響骨骼肌自噬相關(guān)性因子的研究

KruseR等（2017）[30]成年男性股外側(cè)肌60 min跑臺(tái)訓(xùn)練（70%VO2max）LC3Ⅱ、Beclin1、Atg7mRNA保持不變Atg7、p62、FOXO3蛋白表達(dá)量不變↓LC3Ⅱ蛋白表達(dá)、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值（P＜0.05）↑p-ULK1ser555（P＜0.05）↓p-ULK1ser757（P＞0.05）

2.2 長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬的影響

目前關(guān)于長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬影響的研究主要是觀(guān)察運(yùn)動(dòng)干預(yù)后基礎(chǔ)自噬和自噬通量的適應(yīng)性變化，因此多在最后一次訓(xùn)練24～48小時(shí)后取材[31,32]來(lái)觀(guān)察運(yùn)動(dòng)后自噬活性的變化。運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期以及取材骨骼肌類(lèi)型是決定長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬影響的主要因素[33-36]。

Smuder等[33]對(duì)小鼠進(jìn)行連續(xù)5天（30 m/min，60 min/天）的跑步運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，大鼠比目魚(yú)肌中Beclin1、Atg12、Atg4、Atg7、LC3、Atg12-Atg5復(fù)合物、cathepsin L蛋白水平未發(fā)生變化。而Lira等人[34]在對(duì)小鼠進(jìn)行4周的轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，小鼠比目魚(yú)肌LC3Ⅱ、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表達(dá)顯著升高，p62蛋白水平顯著降低，Beclin1、Bnip3和Atg7等蛋白表達(dá)水平也有上升趨勢(shì)，基礎(chǔ)自噬通量和自噬蛋白表達(dá)水平均顯著上升。Lira等[34]人還發(fā)現(xiàn)不同的肌纖維類(lèi)型/組織對(duì)于自噬的刺激也會(huì)產(chǎn)生不同應(yīng)答。4周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，比目魚(yú)肌和跖肌中自噬相關(guān)蛋白Atg6、Atg7，線(xiàn)粒體自噬蛋白Bnip3以及線(xiàn)粒體合成蛋白PGC1-α、Cox-4等均顯著升高，且比目魚(yú)肌中各項(xiàng)自噬相關(guān)蛋白均顯著高于跖肌。提示運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)慢肌纖維主導(dǎo)的肌肉的自噬活性有明顯促進(jìn)作用。除了骨骼肌以外，運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織自噬活性的影響也存在組織間差異[34]。另外，長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)均能夠提高大鼠和小鼠骨骼肌中自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平以及自噬通量[34,35]。8周的抗阻運(yùn)動(dòng)[36]和有氧運(yùn)動(dòng)[37]均能夠提高大鼠骨骼肌LC3Ⅱ、Beclin1和Atg7表達(dá)水平，但其中抗阻運(yùn)動(dòng)后大鼠骨骼肌自噬活性變化主要集中于趾深屈肌，而有氧運(yùn)動(dòng)后大鼠趾長(zhǎng)伸肌自噬活性變化明顯。

雖然抗阻運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)均能夠提高大鼠骨骼肌自噬活性，但是運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致骨骼肌出現(xiàn)適應(yīng)性變化。Bayod等對(duì)大鼠進(jìn)行36周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，大鼠骨骼肌、海馬體、心肌、肝臟組織中Beclin1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例均未出現(xiàn)變化[39]。大鼠進(jìn)行終身（10周齡購(gòu)置至24月齡取材）轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)后其骨骼肌中Beclin1、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ、Atg7和Atg9的蛋白質(zhì)表達(dá)水平均未顯著變化。說(shuō)明運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致心肌、骨骼肌、肝臟、海馬體等組織對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激產(chǎn)生適應(yīng)，自噬活性不再變化[38]。

表2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)影響骨骼肌自噬相關(guān)因子的研究

除了正常的實(shí)驗(yàn)對(duì)象以外，許多學(xué)者也圍繞特異性敲除相關(guān)基因的大鼠和小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)能量代謝出現(xiàn)障礙時(shí)，機(jī)體自噬活性通常不會(huì)發(fā)生改變。長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能改善存在自噬缺陷小鼠的運(yùn)動(dòng)能力[34]。He等[42]人也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)不能刺激Bcl2AAA小鼠的Bcl2磷酸化，進(jìn)而抑制了Beclin1從Bcl2-Beclin1復(fù)合物中解離，因此經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的Bcl2AAA小鼠的能量代謝水平和自噬活性均未發(fā)生改變。Grumati等[29]通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠提高野生型小鼠LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，但會(huì)使Colo6a-/-小鼠LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低，自噬活性下降。Vainshtein等[27]敲除小鼠PGC-1α基因后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)不能對(duì)骨骼肌LC3Ⅱ與p62 mRNA表達(dá)水平產(chǎn)生影響。

雖然目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬的影響主要集中于骨骼肌的研究，但也有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)也能夠?qū)χ窘M織等其他組織的自噬活性產(chǎn)生影響。Tanaka等[41]對(duì)大鼠進(jìn)行9周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，大鼠皮下白色脂肪LC3Ⅱ、ATG7表達(dá)量顯著升高，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠刺激大鼠白色脂肪組織自噬活性提高。其他研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠?qū)σ认?、肝臟、腦等非運(yùn)動(dòng)器官中的自噬活性產(chǎn)生影響[21,42-45]。但有關(guān)運(yùn)動(dòng)后非運(yùn)動(dòng)器官自噬活性的變化是由于運(yùn)動(dòng)直接刺激對(duì)應(yīng)組織引起自噬活性變化？還是通過(guò)改變骨骼肌等運(yùn)動(dòng)器官自噬活性后，間接對(duì)其周?chē)M織產(chǎn)生影響？有待進(jìn)一步研究。

3 運(yùn)動(dòng)影響骨骼肌自噬的可能機(jī)制

在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，機(jī)體對(duì)能量需求激增，能量需求大于供應(yīng)，AMP/ATP比值升高，從而激活能量感應(yīng)激酶——腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[46]。因此，運(yùn)動(dòng)后機(jī)體首先出現(xiàn)AMPK大量增加。AMPK除了能夠激活細(xì)胞生物體中的分解代謝過(guò)程，抑制脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物生物合成以外[47]，也是自噬啟動(dòng)過(guò)程的關(guān)鍵因子。

AMPK能夠通過(guò)促進(jìn)ULK1在Ser555位點(diǎn)磷酸化激活自噬的啟動(dòng)，也能通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)提高自噬的活性。mTOR是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能與其他配體相結(jié)合形成mTORC1和mTORC2，其中主要是mTORC1參與抑制自噬。AMPK能夠通過(guò)抑制mTORC1上Raptor亞基磷酸化來(lái)抑制mTORC1[48]，mTOR能夠促進(jìn)ULK1Ser757位點(diǎn)磷酸化來(lái)抑制ULK1的表達(dá)，進(jìn)而抑制自噬的啟動(dòng)[26]。

mTORC1除了受到AMPK的抑制外，還受到胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）、細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（phosphoninositide 3-kinase，PI3K）以及蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等因子的調(diào)控。運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)抑制IGF/Akt/mTOR信號(hào)通路來(lái)調(diào)控自噬，IGF通過(guò)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）激活A(yù)kt/mTOR信號(hào)通路，Akt在與生長(zhǎng)因子結(jié)合后被募集到質(zhì)膜上，隨后被PDK1磷酸化激活[49]?；罨疉kt能促進(jìn)TSC2磷酸化，抑制TSC1/TSC2異二聚體形成。TSC2作為GTP酶的激活蛋白，能夠通過(guò)抑制GTP酶的Rheb進(jìn)而激活mTORC1[50-53]。除了IGF因子以外，PI3K也能夠通過(guò)作用于mTOR，形成PI3K/Akt/mTORC2信號(hào)通路控制FoxO轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化來(lái)調(diào)控自噬的變化[54]。進(jìn)化上保守的FoxO家族轉(zhuǎn)錄因子是最早發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)自噬的基因[54]，能夠刺激LC3、p62、BNIP3、cathepsin L、BNIP3等自噬相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄[55-58]，運(yùn)動(dòng)刺激能夠激活FoxO的轉(zhuǎn)錄程序，進(jìn)而增加自噬通量。另外，F(xiàn)oxO1乙酰化后能夠與ATG7特異性結(jié)合來(lái)促進(jìn)自噬[59]。

運(yùn)動(dòng)除了能夠刺激能量代謝因子表達(dá)升高以外，也能夠增加線(xiàn)粒體呼吸及氧化還原反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)NADH氧化成NAD+，使NAD+/NADH比例升高[60]，進(jìn)而激活各種下游信號(hào)激酶以及應(yīng)激反應(yīng)物如SIRT1、FoxO家族轉(zhuǎn)錄因子等[61]。SIRT1的活化依賴(lài)NAD+[61]，通過(guò)NAD+與細(xì)胞能量狀態(tài)直接相連，SIRT1脫乙酰酶活性主要是由NAD+的水平所決定的[62]。另外，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，AMP/ATP比值上升的同時(shí)NADH氧化成NAD+，AMPK也是通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH比例間接激活SIRT1脫乙酰酶的活性[61,62]，使SIRT1表達(dá)水平大量增加[63]。SIRT1活化后能夠刺激自噬相關(guān)因子Atg5、Atg7和LC3去乙?；瘉?lái)激活自噬[64]。另外，SIRT1也能夠使FoXO3轉(zhuǎn)錄因子去乙酰化以促進(jìn)Bnip3、ATG4、Beclin1、ATG12等自噬因子的轉(zhuǎn)錄[65]。因此，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中細(xì)胞能量代謝主要通過(guò)NAD+/NADH比例的變化對(duì)自噬過(guò)程產(chǎn)生影響。

由運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)外離子變化也能夠通過(guò)其下游的激酶影響自噬的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中Ca2+濃度大幅升高，促進(jìn)下游的鈣調(diào)蛋白磷酸酶和鈣調(diào)蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK）活性增加[66]。CaMK能夠促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子TFEB表達(dá)量上升[67]。TFEB在自噬體形成過(guò)程中能夠促進(jìn)Beclin1表達(dá)以及通過(guò)提高自噬體-溶酶體降解速率來(lái)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)回收利用[68]。CaMK還能夠促進(jìn)PGC-1α磷酸化[69]，PGC-1α磷酸化后能夠刺激FoxO轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的表達(dá)。而AMPK和p38MAPK也能夠促進(jìn)PGC-1α的表達(dá)[70]。AMPK在激活PGC-1α的同時(shí)能夠促進(jìn)PGC-1α轉(zhuǎn)錄[71]。p38MAPK能夠促進(jìn)PGC-1α磷酸化[22]。

綜上，運(yùn)動(dòng)刺激自噬是復(fù)雜且多元的。自噬能夠被AMPK信號(hào)調(diào)節(jié)通路、IGF/Akt/mTOR信號(hào)調(diào)節(jié)通路、PI3K/Akt/mTORC2信號(hào)調(diào)節(jié)通路等運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的多條能量代謝相關(guān)途徑調(diào)節(jié)，這些信號(hào)通路大部分最終匯集于A(yíng)MPK和mTOR，主要通過(guò)調(diào)控ULK1磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)自噬的啟動(dòng)。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)也能夠促進(jìn)FoxO家族轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)來(lái)增加自噬相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)自噬體的形成；運(yùn)動(dòng)后相關(guān)離子的變化也能夠促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)增加，NAD+和Ca2+在刺激自噬相關(guān)蛋白的同時(shí)，能夠促進(jìn)FoxO轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)調(diào)控自噬相關(guān)蛋白的變化。除此之外，肌肉通過(guò)自噬釋放的因子是另一條重要的探索途徑[72]。運(yùn)動(dòng)還有可能從其他能量代謝途徑/因子調(diào)控自噬，但還有待進(jìn)一步研究。運(yùn)動(dòng)刺激誘導(dǎo)自噬的可能機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)自噬的可能機(jī)制

4 小結(jié)

4.1 目前研究中存在的問(wèn)題

（1）總結(jié)以往的研究可以看出，耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌自噬活性的作用更加明顯，且運(yùn)動(dòng)干預(yù)后以慢肌纖維為主導(dǎo)的骨骼肌中自噬活性變化更加明顯。但目前尚未深入探討運(yùn)動(dòng)干預(yù)后組織間自噬變化特異性差異的原因。

（2）運(yùn)動(dòng)干預(yù)后自噬過(guò)程中相關(guān)因子變化并未完全同步，目前研究一般以L(fǎng)C3Ⅱ表達(dá)量作為判斷自噬活性的標(biāo)志物，但自噬體的過(guò)度累積也會(huì)導(dǎo)致LC3Ⅱ表達(dá)量上升，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)自噬啟動(dòng)增加并不意味著基礎(chǔ)自噬和自噬通量增加，運(yùn)動(dòng)刺激自噬活性改變的具體機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

（3）運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控自噬，但是通過(guò)促進(jìn)自噬啟動(dòng)因子表達(dá)增加，還是通過(guò)在自噬體形成過(guò)程中促進(jìn)相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)對(duì)自噬產(chǎn)生影響？目前尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

（4）當(dāng)前研究結(jié)果顯示長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后基礎(chǔ)自噬水平能夠升高，其原因是由于運(yùn)動(dòng)促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的能量因子適應(yīng)性增加，進(jìn)而不斷激活自噬？還是由于運(yùn)動(dòng)后自噬相關(guān)因子表達(dá)水平適應(yīng)性升高？結(jié)論尚未明確，還需進(jìn)一步探討。

4.2 未來(lái)研究展望

綜上所述，關(guān)于運(yùn)動(dòng)和自噬的研究尚在起步階段，還需要進(jìn)一步研究運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬的激活機(jī)制以及長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)下自噬適應(yīng)性變化的原因。因此，未來(lái)的實(shí)驗(yàn)研究中可從運(yùn)動(dòng)能量代謝途徑/因子變化的源頭來(lái)探究運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬的影響，進(jìn)一步為探討運(yùn)動(dòng)有益于健康提供重要依據(jù)。