肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)容易殘留癌灶而導(dǎo)致復(fù)發(fā)[1-2]。射頻消融(radiofrenquency ablation, RFA)的療效受到腫瘤直徑大小的影響[3]。研究報(bào)道RFA僅對(duì)小肝癌效果較好,但對(duì)于>3 cm的腫瘤預(yù)后不理想[4]。所以肝癌TACE后進(jìn)行RFA治療可使腫瘤縮小后獲得根治性治療,比單用RFA能獲得更好的治療效果。然而,目前采用TACE聯(lián)合RFA治療肝癌能否大面積臨床推廣仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),同時(shí)對(duì)治療后影響病人生存的因素也尚未明確[5]。本研究旨在評(píng)估TACE聯(lián)合RFA對(duì)原發(fā)性及復(fù)發(fā)性肝癌的治療效果,并對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析,以明確其治療效果,并達(dá)到提高病人生存率的目的。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2017年2月在我院進(jìn)行TACE聯(lián)合RFA治療,且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人70例,其中男56例,女14例，年齡25～80歲。共150個(gè)病灶,單個(gè)病灶31例,多個(gè)病灶39例。腫瘤最直徑1.16～6.25 cm,平均(3.70±1.10)cm。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病人經(jīng)診斷符合我國(guó)《肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[6];(2)腫瘤最大徑≤6.5 cm,數(shù)目≤4個(gè);(3)Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他惡性腫瘤;(2)合并消化道出血病史、肝性腦病、腹水;(3)合并心腦血管疾病;(4)合并凝血功能障礙;(5)侵犯肝周圍血管及肝外轉(zhuǎn)移。

本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并征求了所納入研究對(duì)象的知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 研究方法 收集病人一般臨床資料,包括病人年齡、性別、Child-Pugh分級(jí)等。采用彩色多普勒超聲判斷是否合并門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán),同時(shí)選用CT或MRI評(píng)估病灶大小、數(shù)目、是否鄰近重要臟器/肝包膜。采集病人靜脈血,采用AU400全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血液各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),包括白蛋白、乙型肝炎表面抗原、肝功能。甲胎蛋白(AFP)含量采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定,總膽紅素使用重氮鹽法檢測(cè)。

首次確診原發(fā)性肝癌從未接受治療病人定義為初發(fā)組,肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)病人定義為復(fù)發(fā)組。由我院副主任醫(yī)師以上職稱醫(yī)師利用TACE聯(lián)合RFA對(duì)其進(jìn)行治療,診療過(guò)程參照相關(guān)指南及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。治療后6個(gè)月內(nèi)對(duì)病人的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估,以增強(qiáng)CT未發(fā)現(xiàn)殘留灶或肝臟DWI病灶區(qū)為低或等信號(hào)判定為完全消融。若增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)殘留灶或DWI病灶區(qū)為高信號(hào)、動(dòng)脈期強(qiáng)化則提示為腫瘤殘留。對(duì)局部復(fù)發(fā)或產(chǎn)生新病灶病人再次進(jìn)行RFA或者聯(lián)合其他治療。

1.4 隨訪 對(duì)所有參與研究的70例病人進(jìn)行為期56個(gè)月的隨訪,首次隨訪為治療結(jié)束后3個(gè)月,之后每隔3個(gè)月電話隨訪1次。終點(diǎn)事件為病人自入選時(shí)間起于隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后事件,不良預(yù)后包括:病人出現(xiàn)上消化道出血、肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。原始資料參照病人入院記錄、手術(shù)記錄和麻醉記錄,并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果,記錄發(fā)生并發(fā)癥人數(shù)、并發(fā)癥類型。刪失定義為:研究病人失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析,病灶數(shù)目等計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線分析初發(fā)組和復(fù)發(fā)組預(yù)后情況,采用log-rank檢驗(yàn)比較2組的差異。根據(jù)病人預(yù)后情況分為預(yù)后較好組和預(yù)后較差組,先后利用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響疾病預(yù)后的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初發(fā)組與復(fù)發(fā)組病人臨床資料比較 本研究納入70例病人,初發(fā)組46例,其中男37例,女9例;復(fù)發(fā)組24例,其中男19例,女5例。單因素分析結(jié)果顯示,2組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 初發(fā)組與復(fù)發(fā)組預(yù)后比較 術(shù)后5例(7.14%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、輕微疼痛等不良反應(yīng),符合肝功能損害標(biāo)準(zhǔn)者2例(2.86%),1例(1.43%)發(fā)生氣胸,胸腔閉式引流后好轉(zhuǎn),1例(1.43%)出現(xiàn)肝膿腫,行引流后好轉(zhuǎn);1例(1.43%)膽道損傷形成膽汁瘤,無(wú)癥狀未進(jìn)一步處理,其余病人均無(wú)并發(fā)癥。59例(84.29%)取得完全消融,4例(5.71%)因腫瘤未完全消除再次行RFA取得完全消融,3例(4.29%)補(bǔ)充RFA后仍未能取得完全消融而接受其他治療。至隨訪結(jié)束,初發(fā)組失訪3例,16例死亡,復(fù)發(fā)組失訪2例,8例死亡,2組死亡原因均是消化道出血、肝功能衰竭;初發(fā)組和復(fù)發(fā)組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.002,P=0.967)，見(jiàn)圖1。

圖1 初發(fā)組和復(fù)發(fā)組病人預(yù)后情況比較

2.3 病人預(yù)后影響因素的Cox回歸分析 將可能影響TACE聯(lián)合RFA治療肝癌預(yù)后的影響因素逐個(gè)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析,然后將有意義的因素進(jìn)行進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示:合并門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)、Child-Pugh分級(jí)、總膽紅素、病灶大小、AFP納入Cox回歸多因素分析,結(jié)果表明,總膽紅素(P=0.009)、Child-Pugh分級(jí)(P=0.003)、AFP(P=0.006)、合并肝靜脈側(cè)支循環(huán)(P=0.012)是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3 討論

TACE作為非手術(shù)治療肝癌的首選方案[7],其治療原理為應(yīng)用栓塞劑栓塞腫瘤血管、同時(shí)向病灶血管內(nèi)注入化療藥物,使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧、壞死、凋亡。但不能完全消除病灶。RFA治療方法主要是利用高溫射頻電極制造的高溫促使細(xì)胞失活,進(jìn)而使得肝臟腫瘤血管內(nèi)部發(fā)生凝固,形成隔離反應(yīng)區(qū),致使腫瘤細(xì)胞缺血,達(dá)到防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的效果。臨床研究證實(shí),TACE聯(lián)合RFA可以彌補(bǔ)單獨(dú)方案的治療缺陷,即利用TACE減少肝癌腫瘤血供,同時(shí),RFA高溫可使得癌細(xì)胞狀態(tài)明顯削弱,進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果,改善病人預(yù)后,提高生活質(zhì)量[8]。有研究報(bào)道,TACE聯(lián)合RFA不僅可提高原發(fā)性肝癌病人生存率、改善預(yù)后;在復(fù)發(fā)性肝癌病人治療中,也有同樣的療效[9]。本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA治療初發(fā)組及復(fù)發(fā)組肝癌均取得較好療效,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與Hartke等[1]報(bào)道基本一致,說(shuō)明TACE聯(lián)合RFA治療是一種安全可靠的方法。

Cox多因素回歸分析結(jié)果表明，總膽紅素、Child-Pugh分級(jí)、AFP和合并肝靜脈側(cè)支循環(huán)是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝癌中晚期由于癌腫或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大壓迫膽管造成阻塞而出現(xiàn)阻塞性黃疸,因此總膽紅素對(duì)于明確腫瘤分期,預(yù)測(cè)預(yù)后情況有很好的指導(dǎo)作用。AFP是臨床常用的肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo),是肝癌重要的生物標(biāo)志物,其與肝功能呈負(fù)相關(guān),與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)的形成是肝硬化門(mén)靜脈高壓的表現(xiàn)之一,門(mén)靜脈壓力增高,靜脈回流受阻,肝臟淤血,側(cè)支循環(huán)開(kāi)放,會(huì)引起上消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥,因此合并門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Child-Pugh分級(jí)主要以肝硬化病人肝臟儲(chǔ)備功能作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),包括一般情況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白及凝血酶原時(shí)間等多種反映病人身體狀況的指標(biāo)。研究表明，TACE聯(lián)合RFA作為一種新型診療手段,對(duì)初發(fā)性肝癌與復(fù)發(fā)性肝癌均具有較好的治療效果,因?yàn)樵撔滦托g(shù)式可以通過(guò)縮小腫瘤體積、殺傷癌細(xì)胞等多種方法來(lái)緩解病人癥狀,以延長(zhǎng)病人生存期。TACE聯(lián)合RFA雖然較傳統(tǒng)治療方法有創(chuàng)傷小、安全性高的優(yōu)點(diǎn),但是決定肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)歸的依舊是治療時(shí)肝癌的嚴(yán)重程度,因此多因素分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和既往多項(xiàng)研究結(jié)果相符[10-11]。

表2 病人預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析

總之,TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌或復(fù)發(fā)性肝癌效果肯定,總膽紅素、Child-Pugh分級(jí)、AFP和合并肝靜脈側(cè)支循環(huán)是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在臨床工作中發(fā)現(xiàn)伴有上述危險(xiǎn)因素的病人,應(yīng)早期干預(yù)治療,以改善病人預(yù)后。