孫 邱,馮建新， 樊敏學 劉曙民, 蔣 俊, 李俊杰

1.陜西省寶雞市人民醫(yī)院介入科(寶雞 721000),2.陜西省富縣人民醫(yī)院(富縣727500)

主題詞 肝腫瘤/治療 @肝動脈化療栓塞術 對比研究

原發(fā)性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma, PHC)是常見的惡性腫瘤之一，其具有起病隱匿、惡性程度高、進展速度快、轉移復發(fā)率高、預后差等特點，全球發(fā)病率呈逐年增長在實體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤[1]。早期HPC的治療手段主要有外科治療(肝切除術及肝移植術),但約有90%患者發(fā)現(xiàn)時己是中晚期，失去手術時機。對于這類患者，經肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)己成為目前公認的非手術最有效的治療方法[2]。近年來進一步提高TACE治療PHC中的療效已越發(fā)困難,因此亟待尋求新的藥物、栓塞材料、化療方案提高TACE的療效[3]。

目前最常用的化療藥物是鹽酸表柔比星，其他常見的還有鉑類和絲裂霉素。洛鉑(Lobaplatin, LBP)是一種第三代鉑類。LBP具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、及毒副作用低等優(yōu)點，用于治療消化道腫瘤取得較好效果[4]。本研究觀察含洛鉑 方案在TACE治療PHC中的臨床價值，為探索不同的介入治療方案提高TACE治療PHC療效提供理論依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 自2013年1月至2015年6月，我科收治臨床確診及隨訪資料完整的不可切除原發(fā)性肝細胞癌符合以下入組標準病人共92例。入組標準：①根據(jù)影像學、腫瘤標志物檢測(AFP)和(或)病理學 診斷為原發(fā)性肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)；②性別不限，年齡18～75歲；③腫瘤無法手術切除；④肝功能 Child-Pugh分級A/B 級，體力狀況ECOG評分≤2分；⑤骨髓功能正常(其中血小板≥70×109/L) ;⑥預計生存時間>3月；⑦經皮肝動脈插管，肝動脈造影顯示腫瘤為富血供型；⑧TACE術前患者簽署知情同意書。排除標準：①已知對本研究藥物或其他任何輔料過敏者；②合并其他疾病(腫瘤、心臟病病史、嚴重感染)無法完成治療計劃；③腦轉移、30 d內消化道出血史；④孕婦乳母；⑤其它可能影響患者入組和評估結果的因素。所納入病例隨機分為 2 組。實驗組48例(含洛鉑方案)：洛鉑+表柔比星+絲裂霉素；對照組44例：表柔比星+絲裂霉素。其中碘油用量由操作者決定，本研究未作要求。兩組在各自治療方案的基礎上給予膠海綿對腫瘤供血血管進行阻斷。兩組基線差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 TACE方法及藥品：所有患者均選擇改良Selingger’s法，行股動脈 Seldinger 穿刺，采用5-FR 導管插管，直至靶血管級分支，并接入高壓注射器造影，觀察肝臟腫瘤具體情況，并在其中注入化療藥物?；熕幬铮鹤⑸溆寐邈K(50 mg/支，30～50 mg/m2)；注射用鹽酸表柔比星(50 mg/支，0～50 mg/m2)；注射用絲裂霉素(2 mg/支，2～8 mg/m2)。碘化油注射液(10 ml/支)；碘海醇注射液(50 ml/瓶)。

2.2 療效評價標準及隨訪:觀察指標為近期有效率、及生存時間。選擇B超、CT、MRI、DSA等檢查手段，于治療后4～6周復查腫瘤的大小。使用由 RECIST(實體腫瘤的反應評價標準)委員會提出的新國際標準評價腫瘤緩解和進展[5]。總體療效分為：完全緩解(CR) ,部分緩解(PR) ,疾病穩(wěn)定(SD),疾病進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)= (CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。出現(xiàn)任何一次的隨訪結果為 PD，則按所入組用藥方案追加治療。所納入患者無治療死亡，出院后均保持密切隨訪。記錄所有病例的總生存時間OS(月)，起點時間為患者首次接受治療的時間，終點時間為死亡時間、隨訪截至時間。通過門診復查口診或電話等方法隨訪病人。從2013年1月起對納入病例隨訪至2017年4月。隨訪時間最長為52個月，最短為12個月，中位隨訪時間32月。

3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理與分析，組間比較計量資料采用student’s t-test，計數(shù)資料采用 Chi square test，生存率采 用 壽 命 表 法 計 算 ，中 位 生 存 時 間 采 用 Ka-plan-Meier方法計算，并用Log-rank test比較；Cox模型分析其預后相關因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 臨床療效評估 根據(jù)實體腫瘤的反應評價標準，兩組療效評估如表1所示。實驗組有23例有效，有效率為47.92%，對照組15例有效，有效率為34.10%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗組疾病控制率為77.08%，對照組為77.08%，二者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 實驗組與對照組患者臨床療效情況比較[例(%)]

注：相比于對照組 ,*P<0.05

2 實驗組與對照組治療前后 AFP變化 如表2所示。治療前，實驗組患者 AFP 濃度與對照組差異不大(P>0.05)，無統(tǒng)計學意義。治療后1月檢測AFP濃度，實驗組患者 AFP濃度明顯低于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義。

表2 實驗組與對照組治療前后 AFP比較(μg/L)

注：相比于對照組， *P<0.05

3 預后及生存分析 實驗組 48 例患者的1，2，3年生存率分別為 85.31%，49.86%，31.22%，中位生存期 23 月；對照組 44例患者1，2，3年生存率分別為 74.62%，26.72%，19.56%，中位生存期18月。實驗組的1、2、3 年生存率及中位生存期均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。Cox 模型單因素分析提示分組、門脈癌栓、腫瘤數(shù)目為獨立預后因素。多因素分析提示分組(P=0.001)及門脈癌栓(P=0.000)為獨立預后因素，相對危險度分別為2.124(95% 可信區(qū)間1.224～4.121)及1.211(95%可信區(qū)間1.122～2.545)。

討 論

TACE因其微創(chuàng)、療效顯著，已成為中晚期肝癌病人重要治療方法之一。但目前TACE中化療藥物的選擇及方案尚未形成共識，缺乏多中心前瞻性試驗研究循證醫(yī)學證據(jù)。歐美國家常在碘油中單用蔥環(huán)類抗腫瘤藥物(阿霉素或表阿霉素)做化療栓塞[6]。亞洲國家常用蔥環(huán)類藥物聯(lián)合鉑類作為TACE化療方案[7-8]。隨著鉑類藥物的不斷發(fā)展更新，TACE含鉑類灌注藥物方案也有著越來越多的選擇，但其臨床療效值得進一步研究。

洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內交叉連接來阻礙DNA的復制和轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行發(fā)揮抗腫瘤作用。體外實驗表明：洛鉑對肝癌細胞株 HepG2、SMMC-7721具有良好的生長抑制作用。并表現(xiàn)出時間依耐性和濃度依賴性。使得肝癌細胞阻滯在G1和G2/M期[9]。洛鉑幾乎不經肝臟代謝，不會進一步加劇肝實質的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以多種化療藥物聯(lián)合用藥。與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒，便于術中經導管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積[10]。以上研究結果為洛鉑應用于TACE治療肝癌提供了理論依據(jù)基礎。

本研究初步分析了洛鉑+表柔比星+絲裂霉素在TACE中治療PHC的療效、預后作用。我們發(fā)現(xiàn)含洛鉑的TACE其治療有效率為47.92%，TACE中無洛鉑有效率為34.10%，二者差異具有統(tǒng)計學意義。這表明聯(lián)合洛鉑TACE可取得較好的治療效果。兩者在疾病控制率(DCR)方面無統(tǒng)計學差異?？赡苁荘HC大部分為富血供腫瘤，單純栓塞腫瘤供血動脈就可使病灶缺血、缺氧壞死，在栓塞充分的情況下，即使不使用化療藥物，也可取得一定的療效。AFP是診斷及檢測PHC進展的重要指標，在大約80%的肝癌患者中血清AFP水平升高。研究表明術前AFP是HPC術后預測預后的有效指標，較高的AFP濃度其預后越差。本研究中，含洛鉑組患者接受TACE治療1月后 AFP濃度明顯低于對照組。 通過對納入的患者隨訪總生存期，結果顯示含洛鉑組的1、2、3 年生存率及中位生存期均高于對照組。

綜上所述，含洛鉑的肝動脈化療栓塞術治療原發(fā)性肝癌可取的較好臨床效果。但由于本研究納入病例數(shù)較少，隨訪觀察時間較短，結論存在一定的局限性，仍需更多大樣本臨床隨機對照研究進一步證實。