張雄如 蔡仁豪 陳日?qǐng)?jiān)

【摘要】 目的：探究白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平及聯(lián)合診斷在不同誘因引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的應(yīng)用價(jià)值，為AECOPD患者用藥指導(dǎo)提供依據(jù)。方法：選取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例。將需接受治療但COPD病情穩(wěn)定的患者118例納入穩(wěn)定組，將AECOPD患者根據(jù)細(xì)菌病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果分為細(xì)菌組124例和非細(xì)菌組88例。檢測(cè)并比較各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平，比較各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷的特異性、敏感性、ROC曲線(xiàn)面積、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)（YI值），從而評(píng)價(jià)其在區(qū)分細(xì)菌組及非細(xì)菌組的診斷價(jià)值。結(jié)果：細(xì)菌組與非細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細(xì)菌組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線(xiàn)面積、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他檢測(cè)方法的各個(gè)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但痰液聯(lián)合診斷的ROC曲線(xiàn)面積、YI值最高。結(jié)論：痰液聯(lián)合診斷可以提高細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染引起的AECOPD鑒別診斷效力，具有一定的診斷價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾??； 急性加重； 白細(xì)胞介素-6； 白細(xì)胞介素-8； 聯(lián)合診斷

【Abstract】 Objective：To explore the application value of interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8） and joint diagnosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD） caused by different causes，and provide the basis for the guidance of drug use in AECOPD patients.Method：A total of 330 patients with COPD admitted to our hospital from January 2014 to January 2017 were selected.The patients who needed treatment but whose condition of COPD stable were included instable group（n=118），and according to the results of bacterial etiological examination，the patients with AECOPD were divided into bacterial group（n=124） and non-bacterial group（n=88）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 were detected and compared.The specificity，sensitivity，area of ROC curve，positive predictive value，negative predictive value and Jorden index（YI value） were compared to evaluate the diagnostic value of the diagnosis of bacterial and non-bacterial groups.Result：The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacterial group and non-bacterial group were higher than those of stable group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacteria group were higher than those of non-bacteria group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The sensitivity，ROC curve area，positive predictive value and YI value in serum combined diagnosis were all higher than those of serum IL-6 and IL-8，the differences were statistically significant（P<0.05）.The various indices of other detection methods were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.But ROC curve area and YI value of sputum combined diagnosis were the highest.Conclusion：The sputum combined diagnosis can improve the differential diagnostic efficacy of AECOPD caused by bacterial infection and non-bacterial infection，and has a certain diagnostic value.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Acute exacerbation； Interleukin-6； Interleukin-8； Combination diagnosis

First-authors address：Shantou Central Hospital，Shantou 515031，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.18.017

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種常見(jiàn)的呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難等癥狀，伴有不可逆性氣流受限并呈現(xiàn)進(jìn)展性發(fā)展，該疾病可預(yù)防、可治療[1]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD）是原有的COPD癥狀突然加重，包括呼吸急促、痰量增多、痰液顏色和黏度改變等，病程較長(zhǎng)，病情較為復(fù)雜，可能由細(xì)菌感染、病毒感染或環(huán)境污染等因素所誘發(fā)[2]。AECOPD是造成COPD患者死亡的重要因素，2011年GOLD指南首次將AECOPD每年發(fā)作的次數(shù)納入COPD的評(píng)估項(xiàng)目之一，因此使用合適的生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)或評(píng)估AECOPD患者的嚴(yán)重程度、誘發(fā)因素成為人們?cè)絹?lái)越關(guān)注的問(wèn)題[3]。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，感染是誘發(fā)AECOPD的主要因素，感染的病原體主要是細(xì)菌感染及病毒感染[4-5]，而病原體的不同意味著治療方案的差別，目前從呼吸系統(tǒng)癥狀（痰量及顏色）、血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等作為鑒別診斷顯然是不足的。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究揭示了相關(guān)細(xì)胞炎性因子在AECOPD細(xì)菌感染診斷及鑒別診斷中均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）在內(nèi)的多種細(xì)胞因子被認(rèn)為能夠預(yù)測(cè)患者由細(xì)菌感染引起的慢性阻塞性肺疾病急性加重[6]。然而，目前仍沒(méi)有一種生物標(biāo)記物能夠較好地區(qū)分AECOPD的不同誘因，為進(jìn)一步AECOPD患者提供新的鑒別診斷依據(jù)。因此，本研究選取了330例COPD患者為研究對(duì)象，開(kāi)展血清CRP、IL-6、IL-8，痰液IL-6、IL-8及其聯(lián)合診斷價(jià)值研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例為研究對(duì)象，其中男190例（57.6%），女140例（42.4%）；年齡44～78歲，平均（58.6±12.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD或AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；入院前未服用抗感染、抗病毒或皮質(zhì)類(lèi)激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲；無(wú)吸煙史；妊娠期或哺乳期婦女；4周內(nèi)曾經(jīng)有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣病史；患有其他嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病，如糖尿?。ㄑ强刂撇患眩?、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、肝硬化、急性腎小球腎炎等；各種原因?qū)е路尾糠磸?fù)感染，如風(fēng)濕性心臟病、肺葉或段支氣管狹窄等；4周內(nèi)曾出現(xiàn)COPD病情急性加重；4周內(nèi)曾患有肺炎、腎盂腎炎等感染性疾病。將需接受治療但COPD病情穩(wěn)定的患者118例納入穩(wěn)定組，將AECOPD患者根據(jù)細(xì)菌病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果分為細(xì)菌組124例和非細(xì)菌組88例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集 獲取患者晨起痰液標(biāo)本及并抽取血液標(biāo)本，12 h內(nèi)離心后取上清，并進(jìn)一步做相關(guān)檢測(cè)。

1.2.2 呼吸道細(xì)菌感染鑒定 患者均收集其痰液樣本進(jìn)行病原菌檢測(cè)與鑒定，如果樣本病原菌檢測(cè)顯示陽(yáng)性則表明患者存在細(xì)菌感染（梅里埃細(xì)菌鑒定儀）。

1.2.3 CRP及細(xì)胞因子檢測(cè) 使用ELISA檢測(cè)血清及痰液IL-6、IL-8水平（武漢華美酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒），采用免疫比濁法檢測(cè)CRP水平（西門(mén)子蛋白分析儀）。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平；比較各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷的特異性、敏感性、ROC曲線(xiàn)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)（YI值）等診斷指標(biāo)，評(píng)價(jià)其在區(qū)分細(xì)菌組及非細(xì)菌組之間的診斷價(jià)值。其中血清聯(lián)合診斷=CRP+血清IL-6+血清IL-8；痰液聯(lián)合診斷=CRP+痰液IL-6+痰液IL-8；三者均為陽(yáng)性則聯(lián)合診斷為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；通過(guò)受試者的工作特征曲線(xiàn)確定各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異性、ROC曲線(xiàn)面積等。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線(xiàn)資料比較 三組年齡、性別等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 各組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平比較 細(xì)菌組與非細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細(xì)菌組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 細(xì)菌組和非細(xì)菌組各指標(biāo)的診斷價(jià)值比較 血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線(xiàn)面積、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他檢測(cè)方法的各個(gè)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；其中痰液聯(lián)合診斷的YI值最高。見(jiàn)表3。

3 討論

AECOPD在COPD疾病進(jìn)展的過(guò)程中較為常見(jiàn)，且其發(fā)作次數(shù)與COPD病情的進(jìn)展程度密切相關(guān)，是導(dǎo)致患者病情惡化、致殘率和病死率升高的重要原因[8]。不同病情的COPD患者急性加重的嚴(yán)重程度各不相同，誘因也各不相同，病情嚴(yán)重的患者需要住院治療，目前臨床上的治療藥物主要為抗生素和皮質(zhì)類(lèi)激素[9-11]。然而，抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，甚至引起呼吸道菌群的改變[12]。然而至今仍然沒(méi)有一種理想的生物標(biāo)記物能夠較好地區(qū)分細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染所誘發(fā)的急性加重。目前，AECOPD的診斷主要依靠患者臨床癥狀，而在眾多引起急性加重的危險(xiǎn)因素之中，感染是急性加重最重要的因素，僅依靠痰液性狀作為細(xì)菌感染的診斷標(biāo)記，并不能很好地指導(dǎo)抗生素的使用，抗生素濫用問(wèn)題依舊嚴(yán)峻[13]。

IL-6是一種重要的多功能促炎性細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，可增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，提高宿主對(duì)感染的反應(yīng)能力[14]。環(huán)境刺激因素（如感染、組織損傷等）均能引起IL-6的直接和瞬時(shí)表達(dá)，其不僅能夠反映機(jī)體的感染情況，同時(shí)其對(duì)AECOPD的預(yù)后有較好的診斷價(jià)值。Moy等[15]研究表明IL-6對(duì)AECOPD的預(yù)后具有重要的診斷價(jià)值，且IL-6的水平與COPD患者全身循環(huán)情況密切相關(guān)。吳長(zhǎng)東等[16]指出血清降鈣素原在判定AECOPD患者是否合并感染存在一定的局限性，而同時(shí)聯(lián)合血液炎性指標(biāo)IL-6可作為AECOPD判定的有力補(bǔ)充。

IL-8是一種趨化因子，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向氣道遷移并影響脫顆粒[17]。痰液和血清中的IL-8水平都是COPD死亡率和惡化研究的目標(biāo)。Gilowska[18]指出AECOPD患者的痰液標(biāo)本中IL-8水平可以預(yù)測(cè)臨床嚴(yán)重程度，癥狀恢復(fù)以及細(xì)菌感染的存在及其根除，在COPD的炎癥發(fā)生過(guò)程中起主要作用。Huang等[19]課題團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血漿炎癥因子（包括IL-8）水平與氣道疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可能是哮喘、AECOPD和哮喘-COPD重疊綜合征（ACOS）的潛在標(biāo)志。我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露于人支氣管上皮細(xì)胞后炎癥因子水平（包括IL-8）顯著升高[20]。由此可以看出，IL-6、IL-8對(duì)AECOPD有一定的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌組與非細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于穩(wěn)定組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；細(xì)菌組血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非細(xì)菌組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果表明細(xì)菌組與非細(xì)菌組中的血清及痰液IL-6、IL-8均呈現(xiàn)較高水平，說(shuō)明IL-6及IL-8在AECOPD的診斷及預(yù)測(cè)中具有一定的價(jià)值。血清聯(lián)合診斷敏感度、ROC曲線(xiàn)面積、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他檢測(cè)方法的各個(gè)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；其中痰液聯(lián)合診斷的YI值最高。

綜上所述，血清聯(lián)合診斷的診斷價(jià)值高于血清單獨(dú)檢測(cè)，但痰液聯(lián)合診斷可以明顯提高細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染引起的AECOPD鑒別診斷效力，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1]老奮堅(jiān)，舒宗妮，韓俊彥，等.白細(xì)胞介素-32在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的研究現(xiàn)狀[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（9）：1395-1397.

[2]陳灝.中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究進(jìn)展[J].新中醫(yī)，2014，46（11）：225-227.

[3] Shi L，Zhu B，Xu M，et al.Selection of AECOPD-specific immunomodulatory biomarkers by integrating genomics and proteomics with clinical informatics[J].Cell Biol Toxicol，2018，34（2）：109-123.

[4]陳曉，何和章，林容，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者病毒感染危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（19）：4452-4454.

[5]鄧新宇，陳子春.慢性阻塞性肺疾病急性加重期細(xì)菌感染標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（34）：3863-3866.

[6]李宏，陽(yáng)甜，楊嵐.慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染血清炎性因子變化研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（1）：17-18.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[8]張琴琴，許德鳳，劉錦銘，等.和肽素對(duì)AECOPD患者的病情嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量評(píng)估的價(jià)值[J].國(guó)際呼吸雜志，2015，35（1）：25-29.

[9]王曉兵，宋志軍，劉巍.糖皮質(zhì)激素不同療程用藥在COPD急性加重期治療中的應(yīng)用觀察[J].河北醫(yī)藥，2015，37（18）：2805-2807.

[10]劉增彪.短期全身性糖皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（14）：141-142.

[11]王文，金松，王勛，等.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者急性加重頻率影響的Meta分析[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2017，46（2）：90-95.

[12]楊艷芳.住院重癥COPD下呼吸道感染的病原菌及其耐藥性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（27）：207.

[13] Planquette B，Péron J，Dubuisson E，et al.Antibiotics against Pseudomonas aeruginosa for COPD exacerbation in ICU：a 10-year retrospective study[J].International Journal of COPD，2015，10：379-388.

[14]張璐，李秀.COPD急性加重期患者血清IL-6、CRP水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2014，54（6）：38-40.

[15] Moy M L，Teylan M，Weston N A，et al.Daily step count is associated with plasma C-reactive protein and IL-6 in a US cohort with COPD[J].Chest，2014，145（3）：542-550.

[16]吳長(zhǎng)東，薛克棟.聯(lián)合檢測(cè)血清降鈣素原與超敏C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)等炎癥指標(biāo)對(duì)AECOPD的診斷意義[J].新疆醫(yī)學(xué)，2014，44（1）：46-48.

[17]高瞻，楊旭，劉禹，等.中性粒細(xì)胞性哮喘與穩(wěn)定期COPD患者誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞炎癥程度比較的研究[J].免疫學(xué)雜志，2015，31（5）：408-412.

[18] Gilowska I.CXCL8（interleukin 8）--the key inflammatory mediator in chronic obstructive pulmonary disease？[J].Postepy Hig Med Dosw（Online），2014，68：842-850.

[19] Huang A X，Lu L W，Liu W J，et al.Plasma Inflammatory Cytokine IL-4，IL-8，IL-10，and TNF-α Levels Correlate with Pulmonary Function in Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD） Overlap Syndrome[J].Med Sci Monit，2016，22：2800-2808.

[20]洪志聰，駱獻(xiàn)陽(yáng)，蔡成福，等.大氣細(xì)顆粒物對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞的活性抑制和炎性作用[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，42（9）：1042-1047.