周志明 張薇 柴萌 劉睿方 高霏 馬越 靳楊 周玉杰

目前認(rèn)為，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素之一，患者因睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞，體內(nèi)發(fā)生類似缺血再灌注損傷反應(yīng)，產(chǎn)生促炎癥因子［1］。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，高膽固醇血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素［2］。因此，對(duì) OSAHS合并高膽固醇血癥患者而言，降低膽固醇水平和改善通氣治療同等重要。阿托伐他汀鈣屬他汀類的降脂藥，研究表明其除降脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)及抗氧化等作用［3］。本研究旨在探討阿托伐他汀鈣對(duì)OSAHS合并高膽固醇血癥患者超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平的影響及臨床意義，為該類患者的科學(xué)治療提供依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象 選取2013年2月至2016年4月，在心內(nèi)科門診或住院并接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中重度OSAHS診斷；同意購買并接受無創(chuàng)呼吸機(jī)治療；LDL-C水平超過參考值（一般人群LDL-C為4.14mmol/L；中危即合并高血壓患者，LDL-C為3.0mmol/L；高危即糖尿病患者，LDL-C為2.60mmol/L）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：近期患感染性疾??；近12周服用過他汀類藥物或他汀治療不耐受；既往有充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦血管疾病、肝腎功能異常者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為治療組（在無創(chuàng)呼吸機(jī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20mg），對(duì)照組（只行無創(chuàng)呼吸機(jī)治療）?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.研究方法 OSAHS診斷，依據(jù)《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南（2015年基層版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，呼吸紊亂指數(shù)（apnea hyponea index，AHI）＞15～30或最低血氧飽和度（LSpO2）＜80% ～85%判斷為中度，AHI＞30或LSpO2＜80%判斷為重度［4］。患者于入組時(shí)及治療12周后記錄患者BMI，采用Embla N7000型睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（冰島NoxMedical公司）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)前24h囑患者禁用鎮(zhèn)靜藥物及咖啡、濃茶、酒類等飲料。連續(xù)監(jiān)測(cè)患者夜間睡眠時(shí)的相關(guān)參數(shù)，記錄AHI、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、LSpO2、平均血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSpO2）等指標(biāo)。 原始數(shù)據(jù)自動(dòng)分析后，再經(jīng)雙人人工復(fù)核。患者使用Air-Sense AutoSet全自動(dòng)CPAP呼吸機(jī)（auto-CPAP）（澳大利亞ReSMed公司），經(jīng)專人人工呼吸機(jī)壓力滴定，根據(jù)患者情況選擇最佳壓力參數(shù)，治療壓力為8～18 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098kPa，選擇 90% ～95%的壓力水平），每晚呼吸機(jī)治療時(shí)間≥5h，連續(xù)治療12周。患者在PSG監(jiān)測(cè)次日及治療12周后，空腹抽取靜脈血，檢測(cè) TC，LDL-C及 HDL-C，hs-CRP、IL-6及TNF-α（所有生化項(xiàng)目由北京安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科生化實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)并出具報(bào)告）。治療組每晚睡前服用阿托伐他汀鈣20mg（立普妥，美國輝瑞公司），連續(xù)使用12周。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用配對(duì)和非配對(duì)資料t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.本研究共入選患者151例，治療組76例，對(duì)照組75例，12周隨訪時(shí)治療組共有8例因依從性差而剔除，對(duì)照組中有11例中途退出。實(shí)際入選132例，治療組68例，其中男性41例，女性27例；年齡39～73歲，平均（43.2±10.2）歲；對(duì)照組64例，其中男性36例，女性28例，年齡41～77歲，平均（44.1±11.5）歲。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、BMI、心功能、PSG參數(shù)、血脂以及相關(guān)炎癥因子水平等指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3個(gè)月時(shí)重復(fù)監(jiān)測(cè)PSG參數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩組PSG參數(shù) AHI、ODI、LSpO2、MSpO2等指標(biāo)都較前明顯改善，但兩組間各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1 ～2）。

3.于3個(gè)月隨訪時(shí)，對(duì)照組血脂各組分水平較前無顯著變化［TC：（7.17±1.80）vs．（7.32 ±1.44）mmol/L，LDL-C：（3.47 ± 0.94）vs．（3.59 ± 0.89）mmol/L，均為P＞0.05］；治療組 TC 及 LDL-C 水平較前明顯降低（P＜0.001），且顯著低于對(duì)照組（P＜0.001，表1 ～2）。

4.3個(gè)月時(shí)兩組患者各炎癥因子（hs-CRP、IL-6及TNF-α）水平較前均有不同程度降低，同對(duì)照組相比，治療組各炎癥因子水平更低（P＜0.001），且變化程度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05，表1～3）。

表1 兩組患者基線資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組患者基線資料比較［±s，n（%）］

項(xiàng)目 治療組（n＝68） 對(duì)照組（n＝64） P值男性 41（60.3） 36（56.3） 0.638年齡 43.2±10.2 44.1±11.5 0.635吸煙史 32（47.1） 29（45.3） 0.841高血壓史 24（35.3） 22（34.4） 0.912糖尿病史 16（23.5） 15（23.4） 0.990 BMI/（kg/m2） 28.43 ±4.30 27.84 ±4.37 0.436射血分?jǐn)?shù)/% 0.58±0.11 0.59±0.09 0.570 AHI/（次/h） 54.23 ±13.76 52.84 ±16.16 0.600 ODI/（次/h） 52.43 ±12.47 53.27 ±14.33 0.720 LSpO2/% 60.02±17.28 59.69±16.88 0.912 MSpO2/% 80.44±28.15 79.83±29.13 0.903 TC/（mmol/L） 7.25 ±1.34 7.32 ±1.44 0.773 LDL-C/（mmol/L） 3.68 ±0.98 3.59 ±0.89 0.582 HDL-C/（mmol/L） 1.21 ±0.15 1.19 ±0.20 0.515 Hs-CRP/（mg/L） 9.32 ±2.01 9.29 ±1.97 0.931 IL-6/（ng/L） 39.17 ±17.42 38.98 ±18.01 0.951 TNF-α/（ng/L） 15.57 ±7.83 14.91 ±8.04 0.634

表2 兩組患者隨訪時(shí)各參數(shù)水平比較（±s）

表2 兩組患者隨訪時(shí)各參數(shù)水平比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝68） 對(duì)照組（n＝64） P值A(chǔ)HI/（次/h） 11.49 ±5.15 12.65 ±4.78 0.183 ODI/（次/h） 12.42 ±6.11 11.73 ±4.29 0.457 LSpO2/% 89.90 ±9.02 91.01 ±9.14 0.484 MSpO2/% 94.24 ±8.39 93.48 ±8.71 0.610 TC/（mmol/L） 5.23±1.57 7.17±1.80 ＜0.001 LDL-C/（mmol/L） 2.49±0.82 3.47±0.94 ＜0.001 HDL-C/（mmol/L） 1.27 ±0.46 1.20 ±0.38 0.344 Hs-CRP（mg/L） 1.57±0.42 3.15±1.07 ＜0.001 IL-6（ng/L） 19.23±5.63 23.38±7.47 ＜0.001 TNF-α（ng/L） 9.32±3.62 12.75±5.37 ＜0.001

表3 患者隨訪時(shí)炎癥因子水平變化比較（±s）

表3 患者隨訪時(shí)炎癥因子水平變化比較（±s）

項(xiàng)目 治療組（n＝68） 對(duì)照組（n＝64） P值ΔHs-CRP/（mg/L） 8.44 ±1.15 6.32±1.34 ＜0.001 ΔIL-6/（ng/L） 21.59 ±10.52 17.36 ±9.40 0.016 ΔTNF-α（ng/L） 7.46 ±2.81 4.71±1.43 ＜0.001

討 論

OSAHS是由于部分或完全性上氣道阻塞，以反復(fù)發(fā)生低氧血癥和/或呼吸暫停為主要特征，引起睡眠打鼾、白天嗜睡等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。研究表明，OSAHS與心血管系統(tǒng)疾病關(guān)聯(lián)緊密，是發(fā)生高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS人群中發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的比例、冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變患者的比例均高于無 OSAHS 者［5］，同時(shí)冠心病患病率較高［6］。流行病學(xué)資料表明，OSAHS患者大多伴有高膽固醇血癥、高血糖以及胰島素抵抗等疾病，進(jìn)一步增加了該人群中冠心病發(fā)病率［7］。因此，對(duì) OSAHS合并高膽固醇血癥患者而言，改善通氣治療是根本性治療，而調(diào)脂治療也同等重要。

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展中起十分重要作用。OSAHS患者睡眠中反復(fù)發(fā)生的低氧/再氧化現(xiàn)象，可引起氧自由基產(chǎn)生增多，誘發(fā)系統(tǒng)性的全身炎癥反應(yīng)，升高體內(nèi)炎癥因子如TNF-α、IL-6、CRP等的水平，進(jìn)一步促進(jìn)了動(dòng)脈硬化發(fā)展［8］。研究表明炎癥反應(yīng)貫穿于冠心病發(fā)生、發(fā)展的全過程。炎癥細(xì)胞因子通過影響炎癥應(yīng)答、黏附因子的表達(dá)、脂質(zhì)代謝以及血管平滑肌增殖而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展［9］。高膽固醇血癥，特別是LDL-C的升高，可使得脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的活性增加，其產(chǎn)物溶性磷脂膽堿可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和外周單核細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-α、IL-6 等炎癥因子［10］。 TNF-α在炎癥反應(yīng)中起著核心作用，高水平的TNF-α不僅直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，還能通過促進(jìn)炎癥過程如增加黏附分子的產(chǎn)生而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［11］。血清C-CRP是在人體肝臟中合成的一種典型的急性時(shí)相蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)最重要的動(dòng)脈粥樣硬化的炎性標(biāo)記物，同時(shí)還是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展的促進(jìn)因子，影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過程，是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系［12］。OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)缺氧使TNF-α水平增高，TNF-α不僅在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，還在OSAHS的發(fā)病中起重要作用，循環(huán)中增加的TNF-α水平可導(dǎo)致呼吸肌張力減弱及收縮功能異常，反過來進(jìn)一步加重睡眠呼吸暫停，引發(fā)惡性循環(huán)［13］。因此，降低OSAHS患者體內(nèi)炎癥因子水平，抑制慢性炎癥反應(yīng)可能成為延緩OSAHS患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的有效策略。

無創(chuàng)呼吸機(jī)CPAP治療簡單方便，可明顯改善OSAHS患者夜間缺氧、日間嗜睡等癥狀，療效肯定，目前已成為OSAHS的首選治療方法。CPAP治療可使OSAHS患者相關(guān) PSG參數(shù)，如 AHI、ODI、LS-pO2、MSpO2等指標(biāo)得到改善，同時(shí)還能減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度［14-15］。本研究也有類似的結(jié)果，兩組患者經(jīng) CPAP 治療后，AHI、ODI、LSpO2、MSpO2均較前明顯好轉(zhuǎn)，說明通氣治療有效，同時(shí)從兩組患者3個(gè)月時(shí)hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均有降低這一結(jié)果來看，CPAP治療也在很大程度上降低了患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)水平。

他汀類藥物除明確的調(diào)脂作用外，還具有抗炎作用，但機(jī)制尚不明確，可能與降低ICAM-1、炎癥相關(guān)因子和蛋白分子的表達(dá)起到抑制炎癥反應(yīng)的作用［16］。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠降低體內(nèi) CRP濃度，其機(jī)制可能是他汀抑制了內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，而強(qiáng)化他汀還可能有更明顯的抗炎作用［17］。本研究結(jié)果表明，治療組接受阿托伐他汀治療3個(gè)月后，其TC及LDL-C水平較用藥前顯著降低（P＜0.001），且明顯低于對(duì)照組（P＜0.001），同時(shí)治療組各炎癥因子（hs-CRP、IL-6 及TNF-α）水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.001），且炎癥因子降低幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），提示他汀類藥物能夠進(jìn)一步降低OSAHS患者體內(nèi)炎癥水平，與CPAP治療有較好的協(xié)同作用。

綜上所述，對(duì)于合并高膽固醇血癥的OSAHS患者，在CPAP治療的基礎(chǔ)上，他汀治療能夠進(jìn)一步減少血清hsCRP、IL-6及TNF-α炎癥因子水平反應(yīng)，對(duì)于延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展可能具有一定作用。本研究僅限于小樣本患者的調(diào)查具有一定局限性，另外他汀類藥物對(duì)于血脂正常的OSAHS患者是否也具有類似的作用，需要未來大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。