姬文娜 魏改麗

Graves病（Graves disease，GD）是甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）最常見的類型，約占所有甲亢患者85%左右。近年來，有流行病學(xué)研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率呈不增長的趨勢［1］。甲亢性心臟病是甲亢最常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常，心臟擴大，心力衰竭等，嚴重者可威脅患者生命，是甲亢患者死亡的最主要原因之一［2-3］。目前甲亢性心臟病發(fā)生的具體原因尚不明確，一般認為包括兩方面因素，即甲狀腺激素的直接毒性作用和兒茶酚胺的間接作用［4］。提示對于甲亢性心臟病患者如果早期發(fā)現(xiàn)，積極處理，可不同于其他心臟病，往往預(yù)后較好。因此，早期預(yù)測診斷甲亢性心臟病對于該類患者具有重要意義。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)性別可能影響甲亢性心臟病發(fā)生，男性是甲亢性心臟病發(fā)病的危險因素［5］。加之GD自身男女構(gòu)成比的巨大差異，本研究認為有必要對不同性別患者進行分層分析。本研究回顧性總結(jié)本科室2009年1月至2017年1月，收治的727例Graves患者臨床資料，旨在探討不同性別GD患者臨床特征及發(fā)生甲亢性心臟病的危險因素，為臨床提供參考。

資料與方法

1.研究對象 回顧性總結(jié)2009年1月至2017年1月，于本科治療的GD患者727例的臨床資料，納入標準：①年齡18～80歲；②GD診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》中關(guān)于GD的診斷標準；③病程＞1年。排除標準：①妊娠女性；②正在或3個月內(nèi)接受性激素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療；③合并嚴重肝病、腎病、低蛋白血癥等。本研究共納入727例GD患者，按照性別分為男性組和女性組，男性組共192例，平均發(fā)病年齡（35.9±13.0）歲，病程1～16年；女性組535例，平均年齡（32.8±11.8）歲，病程1～20年。再按照是否合并甲亢性心臟病，將男性組和女性組分別分為甲亢性心臟病和無甲亢性心臟病兩個亞組。甲亢性心臟病診斷標準參考美國紐約心臟病學(xué)會標準委員會指定的甲亢性心臟病診斷標準［6］：①房性心律失常（房性心動過速、心房撲動或心房顫動）、心臟增大或心力衰竭衰竭；②伴甲亢的臨床體征和生化證據(jù)；③特殊治療后以上所見減輕或消失。

2.研究方法（1）病史采集：對所有研究對象進行標準化問卷調(diào)查，包括年齡，性別，籍貫，職業(yè)，疾病史，病程，是否全程規(guī)范治療，吸煙史，飲酒史，測量身高、體質(zhì)量。

（2）臨床表現(xiàn)：統(tǒng)計患者是否存在心律失常，心臟擴大，心力衰竭，突眼及彌漫性甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)。根據(jù)患者心電圖/動態(tài)心電圖結(jié)果進行評估是否合并心律失常，根據(jù)心臟超聲結(jié)果進行評估是否合并心臟擴大。

（3）相關(guān)指標檢測：采集清晨空腹時外周靜脈血，采用放射受體法檢測TRAb水平（試劑盒購自天津協(xié)和醫(yī)學(xué)科技有限公司），所有操作嚴格遵照說明書進行；血清甲狀腺激素，TgAb和TPOAb均采用Centaur全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國Siemens公司）檢測，其他相關(guān)生化指標均由-AU5400全自動生化分析儀（日本OLYMPLUS公司）進行檢測。本研究定義 TgAb＞60IU/mL為陽性（+）；TPOAb＞60IU/mL為陽性（+）。根據(jù)超聲心動圖檢查結(jié)果，采集LVEDD，RVEDD，LVEF等參數(shù)。

3.統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料結(jié)果以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素二分類Logistic回歸分析法分析不同性別GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.不同性別GD患者臨床特征比較 男性組與女性組比較，兩組患者發(fā)病年齡的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在病程長短，有無GD家族史，體質(zhì)量指數(shù)，是否合并高血壓、糖尿病、血脂異常、電解質(zhì)代謝紊亂等方面兩組間，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

（1）臨床表現(xiàn)：男性組和女性組比較，兩組患者合并甲亢性心臟病和彌漫性甲狀腺腫比例的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；合并突眼和高代謝綜合征的比例在兩組間，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

（2）治療前甲狀腺激素和自身抗體水平：男性組和女性組比較，兩組患者FT4和TRAb水平的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；而FT3、TgAb和TPOAb在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.不同性別甲亢性心臟病患者心臟受累情況比較 不同性別甲亢性心臟病患者在BNP、NYHA分級、LVEDD、RVEDD和LVEF值方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

3.不同性別GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素比較 對于男性GD患者，單因素分析結(jié)果顯示病程長短，是否合并彌漫性甲狀腺腫和FT4水平均與患者是否合并甲亢性心臟病相關(guān)，進一步采用多因素二分類Logistics回歸分析，結(jié)果顯示長病程，及合并彌漫性甲狀腺腫是男性GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素。

表1 不同性別GD患者臨床特征比較［±s，n（%），M（QR）］

表1 不同性別GD患者臨床特征比較［±s，n（%），M（QR）］

項目 男性組（n ＝192）女性組（n＝535）t/χ2/Z值 P值發(fā)病年齡/歲 35.9±13.0 32.8±11.8 3.038 0.007病程/年 3.9±1.5 3.6±1.3 1.754 0.097家族史 28（14.6） 70（13.1） 0.272 0.602體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2） 23.2 ±2.1 22.9 ±1.7 1.966 0.066高血壓 27（14.1） 83（15.5） 0.232 0.630糖尿病 13（6.8） 43（8.0） 0.319 0.572血脂異常 58（30.2） 150（28.0） 0.326 0.568電解質(zhì)代謝紊亂 32（16.7） 98（18.3） 0.262 0.609甲亢性心臟病總計 16（8.3） 24（4.5） 4.023 0.045心律失常 13（6.8） 19（3.6） 0.348 0.062心室擴大 9（4.7） 13（2.4） 2.454 0.117心力衰竭 3（1.6） 4（0.7） 0.984 0.321彌漫性甲狀腺腫 78（40.6） 367（68.6） 13.480 0.000突眼 70（36.5） 140（26.2） 0.496 0.481高代謝綜合征 122（63.5） 369（69.0） 1.900 0.168 FT3/（pmol/L） 20.3（9.4 ～26.0）21.2（8.6，31.7）65681.0 0.092 FT4/（pmol/L） 48.2（24.6 ～76.9）53.6（24.9，86.1）63367.0 0.009 TSH/（mU/L） 1.3（0.1 ～8.9） 1.2（0.1，10.3）66162.0 0.136 TRAb/（U/L） 79.2（0 ～258） 71.0（0，258） 63895.5 0.016 TgAb（+） 117（60.9） 348（65.0） 1.035 0.309 TPOAb（+） 43（22.4） 100（18.7） 1.227 0.268

表2 不同性別甲亢性心臟病患者心臟受累情況比較［n（%），M（QR）］

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

對于女性GD患者，單因素分析結(jié)果顯示發(fā)病年齡，病程長短，是否合并彌漫性甲狀腺腫，F(xiàn)T3、FT4和TRAb水平均與患者是否合并甲亢性心臟病相關(guān)，進一步采用多因素二分類Logistics回歸分析，結(jié)果顯示高發(fā)病年齡，長病程和高FT4水平是女性GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素（表3）。

討 論

毒性彌漫性甲狀腺腫病是甲亢最常見的類型之一，其發(fā)病具有顯著的性別差異，女性發(fā)病率顯著高于男性，本研究因研究需要對患者發(fā)病年齡和病程長短進行一定限制，本組研究對象男女患者比例為1∶2.786（192/535）。 關(guān)于 GD 性別構(gòu)成差異的具體機制尚不明確，目前研究普遍認為雌激素及雌激素相關(guān)受體可能參與其中，汪令成等［7］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體增高可能與GD相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率的性別差異可能與雌激素對機體免疫系統(tǒng)，尤其是B淋巴細胞受體簇的影響有關(guān)［8］。上述研究結(jié)果提示性激素/性激素受體在GD發(fā)生過程中扮演重要角色。男女性別差異天然代表著體內(nèi)性激素及性激素相關(guān)受體表達存在顯著差異。因此，本研究認為探討不同性別GD患者的臨床特征差異，可能有助于揭示其發(fā)病機制，對GD的防治具有重要意義。本研究收集近年來在本科室治療的727例GD患者的臨床資料，從一般病史，臨床表現(xiàn)和甲狀腺激素和自身抗體水平等多方面比較不同性別GD患者臨床特征的差異，結(jié)果顯示：①一般病史：男性患者GD發(fā)病年齡大于女性患者；②臨床表現(xiàn)：男性患者甲亢性心臟病發(fā)病率高于女性患者，男性合并彌漫性甲狀腺腫的比例低于女性患者；③男性患者FT4和TRAb水平均低于女性患者。

既往已有大量研究證實甲狀腺激素異?？芍苯佑绊懜黝愋难懿“l(fā)生［9］。甲亢性心臟病是甲亢后最常見的并發(fā)癥之一，既往研究發(fā)現(xiàn)即使接受規(guī)范治療，仍有約10%左右的GD患者可能發(fā)展為甲亢性心臟病［6，10］。本組研究對象合并甲亢性心臟病總比例為6.327%，稍低于既往研究，可能與本研究對研究對象病程進行限制有關(guān)。關(guān)于不同性別GD患者合并甲亢性心臟病的研究目前鮮有報道，且彼此之間差異較大［5，11］。本研究發(fā)現(xiàn)男性組合并甲亢性心臟病比例為8.3%（16/192），顯著高于女性組4.5%（24/535），期待未來更多大樣本、多中心研究加以驗證。目前關(guān)于GD患者發(fā)生甲亢性心臟病危險因素的相關(guān)研究較少，所發(fā)現(xiàn)的危險因素主要包括毒性彌漫性甲狀腺腫，高發(fā)病年齡，長病程，以及高 FT3、FT4、TRAb 水平［6，12］。 考慮不同性別 GD 患者在發(fā)病率和臨床特征均存在差異，本研究還分別就不同性別GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素進行探討，發(fā)現(xiàn)女性GD患者合并甲亢性心臟病的危險因素包括高發(fā)病年齡，長病程，以及高FT4水平；而對于男性GD患者，其合并甲亢性心臟病的危險因素包括彌漫性甲狀腺腫和長病程。本研究還就不同性別甲亢性心臟病患者心臟受累情況進行比較分析，結(jié)果顯示在 BNP、NYHA分級、LVEDD、RVEDD和LVEF值方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究甲亢性心臟病患者例數(shù)較少有關(guān)，期待后續(xù)大樣本研究驗證。

本研究也不可避免地存在一些缺陷：首先，本研究僅收集本院近年來的GD患者臨床資料，納入患者例數(shù)也有限，不足以代表全部GD患者的情況。其次，部分患者由于臨床資料不完整而未納入本研究，可能存在一定選擇偏倚。最后，限于條件本研究所統(tǒng)計的臨床指標有限，還有諸多因素均未列入研究范圍，導(dǎo)致對危險因素的評估不甚完整。但是，本研究揭示了男女GD患者具有不同的臨床特征，女性患者更多表現(xiàn)為發(fā)病年齡較低，高FT4和TRAb水平，毒性甲狀腺腫發(fā)生率更高，甲亢性心臟病發(fā)生率較低。同時，本研究對GD患者發(fā)生甲亢性心臟病的危險因素進行分析，結(jié)果顯示對于所有GD患者，不論男女，及時發(fā)現(xiàn)，及時診治，避免病情遷延對患者預(yù)后，甲亢性心臟病等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生具有重要意義。對于高發(fā)病年齡和高FT4水平女性患者和合并毒性彌漫性甲狀腺腫的男性患者，積極合理安排治療，縮短病程可能對患者預(yù)后具有重要意義。