周楓　褚淑貞

摘要：[目的]為明確藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體及其內(nèi)容，促進(jìn)完善我國(guó)的藥品再評(píng)價(jià)體系。[方法]文獻(xiàn)研究和理論研究。通過(guò)文獻(xiàn)研究方法分析藥品再評(píng)價(jià)的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢(shì)，對(duì)藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任主體展開(kāi)理論探討研究。[結(jié)論]藥品上市許可持有人和藥品監(jiān)督管理部門(mén)為藥品再評(píng)價(jià)主要責(zé)任主體。其中，持有人的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任可細(xì)分為自行主動(dòng)履行和督促他人履行兩個(gè)層次；而藥品監(jiān)督管理部門(mén)的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任可以分為責(zé)令持有人履行和自行組織開(kāi)展兩個(gè)層次。

關(guān)鍵詞：藥品再評(píng)價(jià)；藥品上市許可持有人；藥品安全

中圖分類(lèi)號(hào)：D9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2018.22.057

完整的藥品評(píng)價(jià)體系應(yīng)主要包括兩部分：上市前評(píng)價(jià)和上市后評(píng)價(jià)，前者更注重藥品的有效性，后者更關(guān)注藥品的安全性。為促進(jìn)我國(guó)藥品再評(píng)價(jià)體系的完善，本文以藥品上市許可持有人制度為背景，基于藥品再評(píng)價(jià)的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢(shì)，對(duì)藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任主體展開(kāi)理論探討研究，以期總結(jié)出持有人制度背景下的藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體及其責(zé)任內(nèi)容。

1藥品上市許可持有人制度

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，作為一種將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離管理的制度模式，已于2016年6月在北京、天津、河北等10個(gè)省或直轄市正式試點(diǎn)。次年的《關(guān)于深化審評(píng)審批改革激勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《創(chuàng)新意見(jiàn)》）中明確指出，要全面推動(dòng)MAH制度實(shí)施、落實(shí)MAH法律責(zé)任等。

具體而言，《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《試點(diǎn)方案》）將藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人或MAH）定義為“擁有藥品技術(shù)，提出藥品上市許可申請(qǐng)并獲得藥品上市許可批件，承擔(dān)藥品法律責(zé)任的單一主體，可以是藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員或者藥品生產(chǎn)企業(yè)”?！秳?chuàng)新意見(jiàn)》中也指出，MAH不僅要對(duì)上市前研究試驗(yàn)、生產(chǎn)銷(xiāo)售等過(guò)程承擔(dān)全部法律責(zé)任，而且要確保對(duì)藥品進(jìn)行持續(xù)研究，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并提出改進(jìn)措施。不僅如此，MAH應(yīng)報(bào)告不良反應(yīng)和不良事件，隱瞞不報(bào)或逾期報(bào)告的，依法從嚴(yán)懲處；監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)對(duì)報(bào)告的不良反應(yīng)和不良事件進(jìn)行調(diào)查分析，并視情況責(zé)令MAH采取暫停銷(xiāo)售、召回等措施。

不難看出，MAH作為承擔(dān)與藥品相關(guān)法律責(zé)任的新主體，對(duì)藥品研究、試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、監(jiān)管、報(bào)告等都承擔(dān)主要責(zé)任。如此，對(duì)于藥品再評(píng)價(jià)而言，MAH的出現(xiàn)將起到舉足輕重的作用。

2藥品再評(píng)價(jià)的學(xué)術(shù)定義

2.1檢索數(shù)據(jù)庫(kù)

中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.2檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)

檢索條件為：主題“藥品”并含“再評(píng)價(jià)”、“藥物”并含“再評(píng)價(jià)”。檢索時(shí)間限制為：2010年至2018年。

閱讀摘要及全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)；再篩選出文獻(xiàn)中提及藥品再評(píng)價(jià)定義或概念的中文文獻(xiàn)。

2.3篩選結(jié)果及分析

共檢索到588篇文獻(xiàn)，再根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出37篇文獻(xiàn)進(jìn)行深入研究分析。其中的主要觀(guān)點(diǎn)如下：

關(guān)于“藥品再評(píng)價(jià)”的定義，目前得到廣泛認(rèn)可的是嚴(yán)敏、吳曄等（1999）提出的，以醫(yī)藥學(xué)的最新科學(xué)水平為標(biāo)準(zhǔn)，從多學(xué)科（如藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物流行病學(xué)和藥物具體政策等）的角度出發(fā)，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的治療效果、用藥方案、不良反應(yīng)、穩(wěn)定性及可及性等方面是否符合安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性的原則進(jìn)行科學(xué)的衡量與評(píng)價(jià)。然而，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，該定義的內(nèi)容還略顯抽象。為進(jìn)一步明確藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體及內(nèi)容，有必要對(duì)藥品再評(píng)價(jià)進(jìn)一步細(xì)分。

首先，宋民憲（2009）通過(guò)對(duì)《藥品管理法》研究，認(rèn)為藥品再評(píng)價(jià)的內(nèi)容除包括不良反應(yīng)所反映的安全性外，還應(yīng)該包括藥品的質(zhì)量和療效所反映的有效性。其次，陳永法、劉平羽、張成緒（2005）研究認(rèn)為，藥品再評(píng)價(jià)有利于藥品上市前研究的完善與補(bǔ)充，有利于國(guó)家基本藥物目錄和非處方藥目錄的遴選和調(diào)整，也有利于激勵(lì)藥品的研究與開(kāi)發(fā)，還有利于促進(jìn)醫(yī)師的合理用藥。

在國(guó)外制度研究方面，向秋靜、葉樺（2016）發(fā)現(xiàn)，美國(guó)主要通過(guò)藥物監(jiān)察項(xiàng)目、藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)、藥品治療錯(cuò)誤預(yù)防、藥品再評(píng)價(jià)質(zhì)量管理規(guī)范來(lái)實(shí)現(xiàn)藥品再評(píng)價(jià)；日本的藥品上市后監(jiān)測(cè)制度，主要通過(guò)不良反應(yīng)報(bào)告制度、再審查制度和再評(píng)價(jià)制度來(lái)實(shí)現(xiàn)；而WHO倡導(dǎo)的藥品再評(píng)價(jià)則主要是藥物安全有效的監(jiān)測(cè)，通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)獲得的信息，及時(shí)采取措施來(lái)控制并保證藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。高建超（2017）通過(guò)比較英國(guó)和德國(guó)的再評(píng)價(jià)工作，認(rèn)為藥品再評(píng)價(jià)應(yīng)確定合適的再評(píng)價(jià)策略，不僅要平衡質(zhì)量和速度的關(guān)系，而且要對(duì)藥品再評(píng)價(jià)工作進(jìn)行科學(xué)的制度設(shè)計(jì)，避免出現(xiàn)監(jiān)管沖突或法律糾紛。

綜上所述，根據(jù)藥品再評(píng)價(jià)的內(nèi)容和目的，可分為狹義和廣義兩種。狹義的主要是通過(guò)評(píng)價(jià)安全性和有效性，來(lái)修改藥品說(shuō)明書(shū)、完善藥品標(biāo)準(zhǔn)、建立藥品淘汰機(jī)制；而廣義的內(nèi)容則更為全面，不僅包括評(píng)價(jià)安全性和有效性，而且包括評(píng)價(jià)可及性和經(jīng)濟(jì)性，甚至還涉及臨床合理用藥、規(guī)范醫(yī)藥市場(chǎng)、為監(jiān)管部門(mén)制定修改政策法規(guī)等。結(jié)合本文的研究背景，以下的探討分析都將基于廣義的藥品再評(píng)價(jià)。

3藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任主體及其內(nèi)容分析

2017年10月23日，CFDA公布了《〈中華人民共和國(guó)藥品管理法〉修正案（草案征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“征求意見(jiàn)稿”），其中提及藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品再評(píng)價(jià)：（1）根據(jù)科學(xué)研究的發(fā)展，對(duì)藥品的安全性、有效性有認(rèn)識(shí)上的改變；（2）發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險(xiǎn)或者風(fēng)險(xiǎn)改變的；（3）通過(guò)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等發(fā)現(xiàn)藥品可能風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的；持有人未按規(guī)定履行再評(píng)價(jià)義務(wù)的，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)責(zé)令其開(kāi)展；必要時(shí)，藥品監(jiān)管部門(mén)可直接組織開(kāi)展。

可以看出，在MAH制度下，持有人和藥品監(jiān)管部門(mén)都是藥品再評(píng)價(jià)的主要責(zé)任主體。如是，接下來(lái)將從這兩個(gè)維度分別討論。

3.1藥品上市許可持有人

“征求意見(jiàn)稿”中規(guī)定，MAH自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)取得藥品生產(chǎn)許可；MAH自行經(jīng)營(yíng)藥品的，應(yīng)當(dāng)具備規(guī)定的藥品具體經(jīng)營(yíng)的條件；如委托有資質(zhì)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)其藥品的，應(yīng)當(dāng)與受托企業(yè)簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，保證受托企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)行為符合本法規(guī)定的要求。

如是，針對(duì)與持有人相關(guān)的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任，根據(jù)直接或間接履行與否，可以從自行主動(dòng)履行和督促他人履行兩個(gè)層次來(lái)進(jìn)行分析。

3.1.1自行主動(dòng)履行藥品再評(píng)價(jià)

《試點(diǎn)方案》中規(guī)定，MAH履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的相應(yīng)義務(wù)（如藥物研發(fā)注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)等方面），并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任；批準(zhǔn)上市藥品造成人身?yè)p害的，受害人既可向MAH請(qǐng)求賠償，也可向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售者等請(qǐng)求賠償；屬于受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售者責(zé)任，MAH賠償?shù)?，MAH有權(quán)向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售者追償；屬于MAH責(zé)任，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售者賠償?shù)?，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷(xiāo)售者有權(quán)向MAH追償。換而言之，持有人作為整個(gè)藥品生命周期的主要責(zé)任主體，需要對(duì)藥品再評(píng)價(jià)承擔(dān)主要責(zé)任。

具體來(lái)看，一方面，基于自身收益最大化和風(fēng)險(xiǎn)最小化，持有人對(duì)藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任承擔(dān)往往更具有主動(dòng)性。另一方面，持有人作為藥品銷(xiāo)售收入的最大受益人，其具備更多的財(cái)力和物力去履行藥品再評(píng)價(jià)。因此，MAH對(duì)藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任貫穿于整個(gè)藥品生命周期始終，其應(yīng)根據(jù)再評(píng)價(jià)的實(shí)際需求，主動(dòng)承擔(dān)藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任。

3.1.2督促他人履行藥品再評(píng)價(jià)

《試點(diǎn)方案》中規(guī)定，MAH應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂書(shū)面合同或質(zhì)量協(xié)議，約定雙方的權(quán)利、義務(wù)與責(zé)任。MAH如委托生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營(yíng)企業(yè)代為銷(xiāo)售藥品，應(yīng)當(dāng)約定銷(xiāo)售相關(guān)的具體要求，并且督促其遵守相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，進(jìn)而落實(shí)藥品溯源管理責(zé)任。

對(duì)于持有人來(lái)說(shuō)，出于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和降低成本的考慮，其在委托生產(chǎn)或委托經(jīng)營(yíng)之時(shí)，即可約定由受托生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)來(lái)履行部分藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任。而對(duì)于受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營(yíng)企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)的基本責(zé)任義務(wù)之外，還應(yīng)履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任，其中最主要的就包括藥品再評(píng)價(jià)的部分責(zé)任。如此，原本應(yīng)有持有人履行的部分責(zé)任，根據(jù)合同約定，就轉(zhuǎn)換成了持有人督促生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營(yíng)企業(yè)履行的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任。

3.2藥品監(jiān)督管理部門(mén)

《試點(diǎn)方案》中針對(duì)“上市后監(jiān)管”部分明確指出，MAH所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)其及批準(zhǔn)上市藥品的監(jiān)督管理，同時(shí)應(yīng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)，對(duì)不在本行政區(qū)域內(nèi)的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行延伸監(jiān)管；監(jiān)管部門(mén)發(fā)現(xiàn)批準(zhǔn)上市藥品存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況對(duì)MAH及相關(guān)企業(yè)及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施（包括但不限于：約談、發(fā)告誡信、限期整改、修訂藥品說(shuō)明書(shū)、限制使用、監(jiān)督召回藥品、撤銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)證明文件以及暫停研制、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用等）。

如此看來(lái)，根據(jù)主次不同，藥品監(jiān)督管理部門(mén)的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任主要表現(xiàn)在責(zé)令持有人履行和自行組織開(kāi)展兩個(gè)方面。

3.2.1責(zé)令持有人履行藥品再評(píng)價(jià)

《藥品管理法》規(guī)定，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他相關(guān)科學(xué)技術(shù)人員，對(duì)藥品注冊(cè)進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，新藥審評(píng)和藥品再評(píng)價(jià)始終都是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)的主要兩項(xiàng)職能工作。

具體而言，在MAH制度下，法律法規(guī)規(guī)定的藥品注冊(cè)申請(qǐng)與生產(chǎn)上市相關(guān)的法律責(zé)任，都應(yīng)當(dāng)由持有人（或申請(qǐng)人）承擔(dān)。MAH作為監(jiān)管的關(guān)鍵，將藥品再評(píng)價(jià)與藥品監(jiān)管部門(mén)密切地連接起來(lái)。藥品監(jiān)管部門(mén)一旦發(fā)現(xiàn)藥品在生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)過(guò)程中的任何環(huán)節(jié)存在風(fēng)險(xiǎn)，即可直接、迅速地找到相對(duì)應(yīng)的持有人，責(zé)令其立即履行相關(guān)的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任。如此，不僅能夠提升藥品再評(píng)價(jià)的反應(yīng)速度，而且能夠提升監(jiān)管部門(mén)的工作效率。

3.2.2自行組織開(kāi)展藥品再評(píng)價(jià)

“保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥的合法權(quán)益”作為藥品監(jiān)督管理部門(mén)追求的終極目標(biāo)，始終貫穿于藥品監(jiān)督管理工作的全過(guò)程。如是，出于公眾的健康利益考慮，對(duì)于部分怠于履行藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任且勸誡無(wú)果的持有人，監(jiān)管部門(mén)必要時(shí)可自行組織開(kāi)展相應(yīng)藥品再評(píng)價(jià)工作，并在事后對(duì)持有人給予相應(yīng)的行政處罰。

不難看出，這由監(jiān)管部門(mén)自行組織開(kāi)展藥品再評(píng)價(jià)工作并非其主要責(zé)任，而是次要補(bǔ)充責(zé)任。所以，對(duì)于藥品監(jiān)督管理部門(mén)來(lái)說(shuō)，其藥品再評(píng)價(jià)的主要責(zé)任內(nèi)容是責(zé)令持有人履行，次要補(bǔ)充內(nèi)容是自行組織開(kāi)展。

4結(jié)論

由于人類(lèi)認(rèn)知的有限性和科學(xué)發(fā)展的階段性，藥品上市后所面臨的安全性、有效性、可及性和經(jīng)濟(jì)性等屬性的變化都勢(shì)必會(huì)影響到藥品的正常使用，而藥品再評(píng)價(jià)正是監(jiān)測(cè)這一變化的重要途徑。因此，藥品再評(píng)價(jià)必然是一個(gè)連續(xù)且長(zhǎng)期的過(guò)程，而明確藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體及其內(nèi)容則是開(kāi)展藥品再評(píng)價(jià)工作的基礎(chǔ)。

通過(guò)本文的研究分析，在即將全面實(shí)施的MAH制度下，藥品再評(píng)價(jià)的責(zé)任主體包括：持有人和藥品監(jiān)管部門(mén)。其中，持有人的再評(píng)價(jià)責(zé)任可細(xì)分為自行主動(dòng)履行和督促他人履行兩個(gè)層次；而藥品監(jiān)管部門(mén)的責(zé)任可分為責(zé)令持有人履行和自行組織開(kāi)展兩個(gè)層次。如此，就形成了MAH制度下的“雙維度、四層次”的藥品再評(píng)價(jià)責(zé)任體系。