姜 坤， 石加威， 劉 溪

(1.淮南聯(lián)合大學 化學工程系，安徽 淮南 232038；2.安徽理工大學 化學工程學院，安徽 淮南 232001)

咪唑并吡啶類雜環(huán)化合物是一種重要的含氮雜環(huán)類化合物,因與吲哚、氮雜吲哚等雜環(huán)具有較大的結構相似性,可以作為吲哚的生物電子等排體用于藥物的結構優(yōu)化,用于新藥的研發(fā)[1]。許多咪唑并吡啶類雜環(huán)化合物已被用于腫瘤、微生物感染、胃潰瘍和失眠等疾病的藥物研發(fā)。此外,咪唑并吡啶類雜環(huán)化合物還具有較好的光電物理化學性能, 它也被廣泛應用于光電材料領域[2]。

由于含氮雜環(huán)在材料、生物醫(yī)藥領域有著廣泛的應用,長久以來,含氮雜環(huán)化合物都是有機合成領域的研究熱點,化學家們一直致力于開發(fā)各種新型的合成方法來高效地構建含氮雜環(huán)化合物。傳統(tǒng)上,咪唑并[1,5-a]吡啶類雜環(huán)化合物的合成主要是利用N-吡啶甲基酰胺作為底物,通過維爾斯邁爾型環(huán)化反應得到[3]。2012年采用單質碘為促進劑,當量的無機堿作為添加劑,中國科學技術大學汪志勇等實現(xiàn)了2-吡啶甲醛與氨基酸的脫羧偶聯(lián)環(huán)化反應,能在室溫條件下合成咪唑并[1,5-a]吡啶[4]。隨后,南陽師范學院徐坤等采用銅鹽為催化劑,2-苯甲?；拎し謩e和苯甲胺[5]或氨基酸反應[6],成功合成了一系列咪唑并[1,5-a]吡啶。然而,以上方法均需要預先制備含官能團的底物(醛或酮),限制了以上方法的適用范圍。因此,開發(fā)新型的合成方法用于高效的構建咪唑并[1,5-a]吡啶類雜環(huán)化合物具有重要意義。利用過渡金屬催化碳氫鍵的直接胺化策略,可以避免反應底物的預先官能團化,已經(jīng)成為形成碳氮鍵的重要途徑。本文采用了一種基于碳氫鍵斷裂的碳氮鍵形成策略,用來合成咪唑并[1,5-a]吡啶類雜環(huán)化合物的方法,該方法利用過渡金屬催化的多步串聯(lián)反應,可以從便宜易得的底物一鍋法制備咪唑并[1,5-a]吡啶類雜環(huán)化合物。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

儀器:氣相色譜-質譜聯(lián)用(島津QP2010),三用紫外分析儀(ZF-1),薄層硅膠板(GF254),Avance 400MHz型核磁共振儀(瑞士Bruker公司),恒溫磁力攪拌器(德國IKA),分析天平(梅特勒-托利多),旋轉蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)等。

試劑:2-芐基吡啶、苯甲胺、溴化亞銅二甲硫醚、特戊酸、甲苯、1,2-二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、石油醚、乙酸乙酯、無水硫酸鈉、柱層析硅膠(200～300目)等為分析純,均采購于國藥集團化學試劑有限公司;GF254預制薄層層析板購于青島海洋化工有限公司。

1.2 咪唑并[1,5-a]吡啶的合成

取一支干燥的兩口反應管,加入磁力攪拌子,依次向反應管中加入溴化亞銅二甲硫醚(0.06 mmol)、特戊酸(0.3 mmol),再將2 mL甲苯加入反應管,室溫攪拌5 min;通過微量注射器分別將芐基吡啶(0.3 mmol)和芐胺(0.6 mmol)加入到上述混合液中,室溫攪拌5 min后,接上冷凝回流管;然后將反應管置入油浴中,升溫到110 ℃;隨后,再加入芐胺(0.3 mmol)繼續(xù)反應約12 h。用薄層層析監(jiān)測反應至中間體2-芐基吡啶消失,停止反應。將反應液冷卻至室溫,再把反應液轉移到分液漏斗中,加入30 mL水,用乙酸乙酯為萃取劑進行萃取操作(3×10 mL);萃取結束后,用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層;旋干乙酸乙酯溶液,用200～300目硅膠作為固定相,石油醚乙酸酯的混合液作為洗脫劑,柱層析分離得到咪唑并[1,5-a]吡啶。

1.3 反應條件優(yōu)化

本文選擇芐基吡啶和芐胺為模型底物,采用單因素試驗法,對催化劑、添加劑、溶劑、反應溫度、反應時間和投料比等條件進行優(yōu)化,以期獲得較好的反應條件。

1.4 反應的適應性研究

在獲得優(yōu)選的反應條件基礎上,通過改變底物的取代基,以考察該方法的適用范圍。

1.5 目標化合物的結構解析

綜合利用核磁共振氫譜、碳譜來分析目標產(chǎn)物的結構。

2 結果與分析

2.1 反應條件優(yōu)化

對催化劑、添加劑、溶劑、反應溫度、反應時間和投料比等條件進行優(yōu)化,以期獲得較好的反應條件?；瘜W反應式如圖1所示。

圖1 化學反應式

2.1.1 催化劑的優(yōu)化 如表1所示,首先嘗試了醋酸銅作為催化劑,對甲基苯磺酸作為添加劑,甲苯作為溶劑,溫度控制在110 ℃,反應24 h,能以47%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(Entry 7)。將醋酸銅換為醋酸鈷或醋酸錳,都沒有檢測到目標產(chǎn)物的生成(Entry 2～3),說明銅鹽對該反應起著至關重要的作用。于是,考察別的銅鹽對反應的影響。當碳酸銅、碘化銅、三氟甲磺酸銅、溴化亞銅二甲硫醚加入到反應體系作為催化劑,均可以較好的收率得到目標產(chǎn)物(Entry 4～7)。而不加催化劑時,也沒有檢測到目標產(chǎn)物生成(Entry 8)。比較試驗數(shù)據(jù)可知,當溴化亞銅二甲硫醚作為催化劑時,得到的目標產(chǎn)物的收率是相對最高的(Entry 7)。因此,選擇溴化亞銅二甲硫醚作為該反應的催化劑。

表1 催化劑優(yōu)化

2.1.2 添加劑的優(yōu)化 在反應底物的種類與用量完全相同的情況下,選擇溴化亞銅二甲硫醚作為催化劑,甲苯作為溶劑,溫度控制在110 ℃,將對甲苯磺酸替換為別的添加劑,考察添加劑對反應的影響。當采用質子酸,如特戊酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸時,均能以較好的收率得到目標產(chǎn)物(Entry 1～5)。當體系中存在三氟乙酸時,采用GC-MS,可以檢測到有大量三氟乙酰苯甲胺產(chǎn)生,導致產(chǎn)率相對較低。為了避免生成酰胺副產(chǎn)物,于是選用具有較大空間位阻的特戊酸作為添加劑,可以86%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(Entry 5)。選用路易斯酸(三氟化硼乙醚)作為添加劑也能很好的促進反應,以50%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(Entry 6)。隨后,我們還嘗試了用無機堿作為添加劑進行試驗,發(fā)現(xiàn)反應中幾乎沒有目標產(chǎn)物生成(Entry 7～8)。另外,在不加入添加劑的情況下(Entry 9),幾乎沒有目標產(chǎn)物生成。綜合考慮,特戊酸是相對比較適合該類反應的添加劑。因此,最終我們選擇特戊酸作為該反應的添加劑。

表2 添加劑的優(yōu)化

2.1.3 溶劑的優(yōu)化 在反應底物的種類與用量完全相同的情況下,將優(yōu)選的溴化亞銅二甲硫醚作為催化劑,特戊酸作為添加劑,溫度控制在110 ℃,然后考察溶劑對反應的影響。由表3可知,當把溶劑由甲苯換為1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、硝基甲烷或水作為溶劑時,幾乎沒有目標產(chǎn)物生成。當選用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、正丁醇、三氟甲基苯為溶劑時,產(chǎn)率大幅下降。而選用氯苯為溶劑時,可以53%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(Entry 6)。由此可知,當甲苯作為該類反應的溶劑時,獲得的收率是相對比較理想的。因此,選擇將甲苯作為該反應的溶劑。

表3 溶劑的優(yōu)化

2.1.4 其它反應條件的優(yōu)化 在以上優(yōu)化試驗的基礎上，考察了溫度對反應的影響。當將溫度由110 ℃升高為120 ℃進行反應時，反應體系變得較亂，雜質點明顯增多，以61%的分離產(chǎn)率得到目標化合物；隨后嘗試降低反應溫度到100 ℃，反應24 h后，發(fā)現(xiàn)有許多芐基吡啶不能轉化，以46%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。所以，選擇110 ℃為本反應的反應溫度。

在前期的優(yōu)化實驗中,我們發(fā)現(xiàn)有許多2-苯甲酰基吡啶產(chǎn)生,這些中間體在24 h內不能完全轉化為產(chǎn)物。于是,嘗試將芐基吡啶和芐胺的投料比由1∶2升高為1∶3。試圖通過增加芐胺的量,讓芐胺與2-苯甲?；拎し磻?來生成目標產(chǎn)物。然而,效果并不理想,依然能監(jiān)測到中間體的存在?？紤]到芐胺穩(wěn)定性差,且芐基吡啶轉化為中間體2-苯甲酰基吡啶也需要一定時間,故調整了一下芐胺的投料方式。一開始是兩當量的芐胺和一當量的芐基吡啶一起反應12 h,隨后再補加一當量的芐胺,繼續(xù)反應12 h,最終以92%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物1,3-二苯基咪唑并[1,5-a]吡啶。

2.2 反應的適應性研究

在獲得優(yōu)選的反應條件基礎上,通過改變底物的取代基,以考察該方法的適用范圍(圖3)。苯甲胺的苯環(huán)上引入給電子的甲氧基,產(chǎn)率有小幅降低(3b)。而苯環(huán)上引入吸電子的三氟甲基,則目標產(chǎn)物(3c)的產(chǎn)率上升到94%。含有鹵素取代基也能很好的兼容此反應,能以較好的收率獲得目標產(chǎn)物(3d～3f),這為進一步借助偶聯(lián)反應來對目標分子進行結構修飾提供了可能。從圖3可知,目標產(chǎn)物(3d)的產(chǎn)率小于目標產(chǎn)物(3f)產(chǎn)率,說明該反應存在一定的位阻效應,導致目標產(chǎn)物(3d)收率降低。

圖2 反應的適應性研究

2.3 目標化合物的結構解析

本文綜合利用核磁共振氫譜、碳譜來確定目標產(chǎn)物的結構。譜圖解析結果表明試驗測得數(shù)據(jù)與目標化合物的結構相匹配。代表性目標產(chǎn)物結構表征數(shù)據(jù)如下:

(3a)1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.22-8.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.31-7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.56-6.52(t, J=7.2 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) 136.1, 135.0, 132.0, 130.2, 129.0, 128.8, 128.7, 128.3, 127.7, 126.8, 126.5, 121.7, 119.7, 119.1。

(3b)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86—6.70 (m, 1H), 6.55 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.3, 138.0, 134.8, 131.5, 130.0, 128.8, 127.4, 127.0, 126.6, 122.4, 121.9, 119.7, 119.3, 114.6, 113.3, 55.5。

(3c)1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H),7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.1, 6.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=6.8 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ136.6, 134.7, 133.8, 132.9, 130.5, 128.9, 128.42, 128.36, 127.0, 126.1, 124.1 (d, J=272.1 Hz), 121.7, 120.4, 119.5, 114.1。

3 結論

本文報道了一種銅催化的咪唑并[1,5-a]吡啶的合成方法。以溴化亞銅二甲硫醚為催化劑,特戊酸為添加基,甲苯為溶劑,在空氣氣氛下,2-芐基吡啶和芐胺發(fā)生氧化串聯(lián)反應,以較高的產(chǎn)率制備出1,3-二取代的咪唑并[1,5-a]吡啶類化合物。該方法所用原料價廉易得,不需要對底物進行預官能團化,減少了合成步驟,具有一定的實用性。