王曉萍，杜改煥，曹 驊

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

頸內(nèi)動脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)是全身動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的重要局部表現(xiàn)，頸動脈是人動脈硬化最常發(fā)生的部位，因其位置表淺，觀察比較容易，具有臨床代表性［1］。研究認為炎癥反應貫穿于AS的各個病理環(huán)節(jié)，不僅加速AS的發(fā)生發(fā)展，也參與血栓的形成和斑塊的破裂。CAS是缺血性腦血管病的重要病因之一，因此抑制炎癥反應就成為治療CAS及預防心腦血管疾病的重要靶點。中風膏是在古方“佛手散”的基礎上，重用甘肅道地藥材岷當歸，配伍川芎、赤芍、水蛭、丹參、羌活、黃芪、甘草等藥物組成，具有活血化瘀、益氣通絡之效，用于治療腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化癥等病癥臨床效果顯著［2-4］。本研究探討中風膏對CAS患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及血管細胞間黏附分子1(VCAM-1)表達水平及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響，觀察其防治CAS的作用機制，為臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2013年6月至2016年6月在甘肅省中醫(yī)院腦病科就診的150例CAS患者，按照就診順序隨機分為3組。中藥組(中風膏組)50例，其中男28例，女22例；平均年齡(64.6±3.2)歲；飲酒史18例，吸煙史21例；冠心病5例，高血壓15例，高血脂癥16例，糖尿病9例。西藥組(阿托伐他汀鈣組)50例，其中男26例，女24例；平均年齡(66.8±5.2)歲；飲酒史20例，吸煙史23例；冠心病6例，高血壓14例，高血脂癥15例，糖尿病8例。聯(lián)合組(中風膏組聯(lián)合阿托伐他汀鈣組)50例，其中男30例，女20例；平均年齡(65.9±4.8)歲；飲酒史16例，吸煙史25例；冠心病7例，高血壓16例，高血脂癥14例，糖尿病10例。3組患者性別、年齡、飲酒史、吸煙史、冠心病史、高血壓病史、高血脂癥、糖尿病史等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 納入：1)符合CAS診斷標準［5］者：2)年齡45～79歲者；3)臨床主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、行走不穩(wěn)等腦供血不足癥狀者；4)能堅持長期服藥者；5)符合知情同意原則，并簽屬知情同意書者。

1.3 排除標準 排除：1)不符合上述納入標準者；2)言語交流有困難者；3)有癥狀且管腔狹窄大于70%者；4)合并腦梗死、出血或腫瘤等嚴重腦部疾病者；5)合并嚴重心臟疾病者；6)伴其他重要臟器疾病者；7)伴有嚴重精神疾病或癡呆者。

1.4 治療方法 3組均予抗血小板凝聚、降壓、降糖等常規(guī)對癥治療，囑患者低脂飲食、戒煙酒。中藥組同時口服中風膏(甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，批準文號：甘藥制字 Z04000839，生產(chǎn)批號：20090412)，5 g/次，2次/d。西藥組每晚睡前服用阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H19990258)20 mg。聯(lián)合組每晚睡前服用阿托伐他汀鈣2O mg，同時口服中風膏，5 g/次，2次/d。3組均以連續(xù)治療3個月為1療程，連服2個療程。治療期間停用其他任何可能影響療效觀察的藥物，療程結束后評價指標。

1.5 觀察指標

1.5.1 TNF-α、MCP-1、VCAM-1 所有入組人員均于治療前及治療6個月后采集清晨空腹靜脈血液5 mL，30分鐘內(nèi)送標本至實驗室，以3 000 r/min離心15分鐘，小心吸取上層血清并轉移進入新的1.5mL EP管，放置在-70℃低溫冰箱，統(tǒng)一編號保存，避免重復解凍。采用酶聯(lián)免疫吸法檢測，按試劑盒說明書操作。

1.5.2 頸動脈超聲檢查 治療前后由專業(yè)人員檢查操作，測量患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)，如患者為雙側病灶則取平均值。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數(shù)資料比較采用Pearson2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 炎性細胞因子表達水平 TNF-α、MCP-1、VCAM-1水平3組治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；干預后聯(lián)合組、西藥組與中藥組的 TNT-α、MCP-1、VCAM-1 比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；聯(lián)合組與西藥組 TNT-α、MCP-1、VCAM-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 3組治療前后血清TN F-α、M CP-1及V CA M-1水平比較(±s)

表1 3組治療前后血清TN F-α、M CP-1及V CA M-1水平比較(±s)

注：★表示與同組治療前比較，P＜0.05；※表示與中藥組治療后比較，P＜0.05；▲表示與西藥組治療后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) TNF-α/（pg·mL-1） MCP-1/（pg·μmol-1） VCAM-1/（pg·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組 50 1.81±0.46 1.45±0.38★ 48.35±6.31 41.55±8.41★ 328.22±43.45 283.15±36.74★西藥組 50 1.77±0.45 1.22±0.34★※ 46.45±7.54 37.53±5.54★※ 325.14±44.51 278.50±47.28★※聯(lián)合組 50 1.72±0.33 1.07±0.46★※▲ 45.36±5.57 28.63±6.94★※▲ 308.98±48.72 244.13±32.36★※▲

2.2 IM T IMT 3組治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；干預后聯(lián)合組、西藥組與中藥組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；聯(lián)合組與西藥組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 3組治療前后IM T比較(±s) mm

表2 3組治療前后IM T比較(±s) mm

注：★表示與同組治療前比較，P＜0.05；※表示與中藥組治療后比較，P＜0.05；▲表示與西藥組治療后比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后中藥組 50 1.26±0.16 1.14±0.14西藥組 50 1.29±0.12 0.93±0.11★※聯(lián)合組 50 1.24±0.18 0.80±0.16★※▲

3 討論

CAS是全身AS的一部分，與AS有著共同的病理生理學基礎和危險因素，目前AS被認為是一種慢性炎癥性疾病。炎癥反應涉及多種炎癥細胞、炎性細胞因子、炎性介質(zhì)、黏附分子、趨化因子、生長因子等［6］。炎癥反應的實質(zhì)是動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞內(nèi)趨化因子、黏附分子、炎性細胞因子大量浸潤。炎癥反應在CAS形成、性質(zhì)改變的過程中發(fā)揮了重要作用，多種炎癥介質(zhì)在粥樣斑塊局部通過影響蛋白酶的表達影響斑塊的穩(wěn)定性，造成斑塊破裂并導致栓子脫落、栓塞顱內(nèi)血管［7］。炎癥反應引起血管內(nèi)皮損傷，繼而激活血小板，引起血小板聚集、黏附，形成不穩(wěn)定斑塊，同時炎癥因子又加劇血管內(nèi)皮細胞的凋亡、斑塊潰瘍、血栓形成，引起缺血性卒中［8］。因此，抑制炎癥反應就成為治療CAS及預防心腦血管疾病的臨床研究重點。

TNF-α具有直接促炎作用，誘導多種炎癥因子的表達和釋放，通過直接細胞毒性作用破壞血管內(nèi)皮細胞結構和功能的完整性，促進炎性細胞的生成，導致內(nèi)皮細胞功能障礙，大量炎性細胞遷移至損傷部位，導致斑塊的形成，促進AS的發(fā)生發(fā)展［9-10］。AS初期，血管內(nèi)皮受損觸發(fā)VCAM-1高表達，介導循環(huán)中的單核細胞和淋巴細胞的黏附［11］。研究也表明VCAM-l的表達上升能促進泡沫細胞和脂質(zhì)在動脈壁內(nèi)的積聚，阻止VCAM-1與其配基的相互作用能夠降低AS的病變程度［12］。MCP-1屬于單核/巨噬細胞特異性趨化因子，促進單核巨噬細胞在血管內(nèi)皮聚集、滲透，誘導巨噬細胞吞噬氧氣型低密度脂蛋白(ox-LDL)并形成泡沫細胞、導致脂質(zhì)沉積，MCP-1所介導的趨化和黏附作用能夠通過促進炎癥反應來造成缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展［13-14］。

目前治療CAS的主要方法是藥物干預，以他汀類藥物應用最廣泛。他汀類藥物不僅具有確切降脂效果，還能夠改善患者的頸動脈血流參數(shù)以及血管內(nèi)皮功能，具有穩(wěn)定甚至縮小斑塊的功效［15］。阿托伐他汀鈣是一種常見的他汀類藥物，除了降血脂的作用外，還具有抑制炎癥反應、抗AS及預防腦梗死復發(fā)等作用［16］。中醫(yī)學根據(jù)CAS的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“頭暈”“頭痛”“中風”等范疇，病位在血脈，瘀血內(nèi)停，氣血受阻，損傷脈絡，痹阻脈管，形成粥樣硬化斑塊，“瘀血”貫穿于整個病變始終，活血化瘀法為其主要治療大法［17］。前期研究表明［18-20］，中風膏具有改善血液流變、控制血脂水平、抑制血小板聚集、保護血管內(nèi)皮細胞、調(diào)節(jié)免疫功能、抗神經(jīng)細胞凋亡等作用。初步臨床觀察也認為中風膏聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CAS能夠縮小頸動脈粥樣硬化斑塊，延緩、逆轉IMT的增加［21］。

本研究認為，中藥組、西藥組、聯(lián)合組CAS患者經(jīng)干預6個月后血清炎性細胞因子TNF-α、MCP-1、VCAM-1水平明顯下降，中風膏與阿托伐他汀鈣聯(lián)合應用作用更顯著，中風膏能夠降低CAS患者血清炎性細胞因子表達。IMT被證明是一種早期反映全身AS的有效指標。中風膏聯(lián)合阿托他汀鈣能顯著降低IMT，聯(lián)合使用比單純阿托他汀鈣應用更明顯，單純中風膏干預能夠改善IMT但效果不顯著。中風膏通過抑制CAS患者血清炎性細胞因子的表達與釋放，發(fā)揮保護血管內(nèi)皮損傷的作用。中風膏聯(lián)合阿托伐他汀鈣能夠延緩頸動脈IMT增厚，控制CAS疾病進展，提高臨床治療效果。