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        馬方綜合征臨床表現(xiàn)及FBN1基因檢測(cè)5例分析

        2018-09-10 11:48:02楊明烽樓楊勇呂小輝王朝輝陳立軍
        浙江醫(yī)學(xué) 2018年15期
        關(guān)鍵詞:馬方修訂版家系

        楊明烽 樓楊勇 呂小輝 王朝輝 陳立軍

        馬方綜合征是一種常染色體顯性遺傳病,人群發(fā)病率約為6.5/10萬(wàn)[1]。因15號(hào)染色體上的FBN1基因突變導(dǎo)致其編碼的原纖維蛋白1缺陷,引起心血管、眼、骨骼等多系統(tǒng)病變,主動(dòng)脈瘤/夾層為其主要致死病變。診斷上目前多采用2010年的修訂版Ghent方案[2],除根據(jù)臨床表現(xiàn)外,F(xiàn)BN1基因檢測(cè)已經(jīng)成為一項(xiàng)重要的診斷手段。筆者對(duì)本院近年來(lái)診治并作FBN1基因檢測(cè)的5例馬方綜合征患者的臨床表現(xiàn)資料進(jìn)行了整理和分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

        1 資料和方法

        1.1 一般資料 本院2014年1月至2016年12月收治并完成FBN1基因檢測(cè)的5例馬方綜合征患者,男3例,女2例,年齡19~37歲;就診原因皆為主動(dòng)脈病變,患者的一般資料見表1。

        表1 5例馬方綜合征患者的一般資料

        1.2 診斷方法

        1.2.1 采用修訂版Ghent診斷方案[2]根據(jù)這一方案,若患者無(wú)馬方綜合征家族史,但主動(dòng)脈根部直徑Z值≥2,合并晶狀體脫位、FBN1基因突變、系統(tǒng)評(píng)分>7分,3者之一,或晶狀體脫位合并FBN1基因突變并主動(dòng)脈病變,則馬方綜合征診斷成立;對(duì)于有家族史的患者,具有晶狀體脫位、系統(tǒng)評(píng)分≥7分、主動(dòng)脈根部直徑Z值≥2,三者之一診斷即成立。修訂版Ghent方案系統(tǒng)評(píng)分共13項(xiàng),腕征和拇指征(兩征均陽(yáng)性評(píng)3分,僅其中一征陽(yáng)性評(píng)1分)、胸廓畸形(雞胸2分、漏斗胸或胸部不對(duì)稱 1分)、足跟畸形(2分,若僅平足1分)、氣胸(2分)、腰骶部硬脊膜囊擴(kuò)張(2分)、髖臼內(nèi)陷(2分)、身體下部/上部或臂展/身高過大(1分)、脊柱畸形(側(cè)凸或胸腰的脊柱后凸,1分)、肘關(guān)節(jié)外展受限(1分)、面部特征(1分)、皮膚牽拉紋(1分)、近視>3屈光度(1分)、二尖瓣脫垂(1分)。

        1.2.2 其他檢查方式 采用主動(dòng)脈CTA檢查評(píng)估主動(dòng)脈病變,采用超聲檢查評(píng)估心臟情況,由眼科醫(yī)師檢查晶狀體是否脫位及視力情況,詳細(xì)詢問每例患者的家族史并記錄直系親屬的醫(yī)療情況。

        1.3 FBN1基因檢測(cè)和分析方法 取患者外周靜脈血2 ml,置于乙二胺四乙酸抗凝管,外送深圳華大基因研究院提取基因組DNA,根據(jù)美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫(kù)中FBN 1基因的序列設(shè)計(jì)引物PCR擴(kuò)增該基因的全部外顯子及剪接位點(diǎn)區(qū)域,后采用芯片捕獲高通量測(cè)序,檢查獲得的FBN 1基因致病突變,根據(jù)患方意愿,取患者和家系成員血樣,采用Sanger法驗(yàn)證是否具有該突變。對(duì)比人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析,錯(cuò)義突變另利用Polyphen 2軟件及SIFT軟件預(yù)測(cè)其致病性并檢索參考文獻(xiàn)作判定,根據(jù)修訂版Ghent方案,將無(wú)義突變、堿基缺失、堿基插入、剪接突變直接判定為致病突變?;蜃儺惷鶕?jù)人類基因組變異協(xié)會(huì)建議的規(guī)則描述。

        2 結(jié)果

        2.1 5例馬方綜合征患者的系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果 見表2。

        表2 5例馬方綜合征患者的系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果(分)

        由表2可見,除例5外,其他4例患者系統(tǒng)評(píng)分總分均>7分。

        2.2 5例馬方綜合征患者的FBN1基因檢測(cè)結(jié)果 見表3。

        表3 5例馬方綜合征患者的FBN1基因檢測(cè)結(jié)果

        由表3可見,例1、5為堿基缺失,例2為剪接突變,故直接判定為致病突變。例3、4為錯(cuò)義突變,根據(jù)Polyphen 2軟件及SIFT軟件預(yù)測(cè),均為致病突變。例2和例3的FBN1基因突變既往文獻(xiàn)已報(bào)道為致病突變[3-4]。例3的c.5540G>T突變使得原纖維蛋白-1的1847位氨基酸由半胱氨酸變?yōu)楸奖彼?,鑒于該蛋白的半胱氨酸序列高度保守[5],具有重要功能,故該突變?yōu)橛泻Α?/p>

        其中例2、4、5進(jìn)行了Sanger法驗(yàn)證,其測(cè)序峰圖見圖1。

        由圖1可見,例2、例5具有芯片捕獲高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)的FBN1基因突變,例4經(jīng)過包含其父母的家系驗(yàn)證,可見其父母都不具有c.4022A>G突變,故為新生突變。

        圖1 FBN1基因突變位點(diǎn)的Sanger法測(cè)序峰圖(箭頭指示突變的堿基,a:例2患者;b:依次為例4患者本人、其母親、其父親;c:例5患者)

        3 討論

        馬方綜合征,最早由法國(guó)兒科醫(yī)生Antoine Marfan所描述,并逐漸認(rèn)識(shí)到馬方綜合征具有骨骼、眼、心血管三大系統(tǒng)病變,并闡明了其具有常染色體顯性遺傳方式,1991年Dietz等[6]確立了馬方綜合征由FBN1基因突變導(dǎo)致,在這一過程中,馬方綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)也一直在演進(jìn),從主要根據(jù)臨床表現(xiàn)的1988年柏林方案,到1996年Ghent方案,直至最新的2010年修訂版Ghent方案,F(xiàn)BN1基因檢測(cè)已經(jīng)成為診斷馬方綜合征的重要手段。

        分析本組患者,例5若不進(jìn)行FBN1基因檢測(cè),則尚不能建立馬方綜合征診斷。且FBN1基因檢測(cè),除用于明確診斷外,對(duì)于有生育意愿者,如例1,還可以明確其是否適宜生育,避免將疾病遺傳至下一代[7-8],這對(duì)于馬方綜合征這一重大遺傳疾病具有顯著意義。例2、3、4通過基因檢測(cè),不但查明了其致病突變,而且可用于明確家系中的其他成員的FBN1基因型,若通過費(fèi)用低廉的針對(duì)該位點(diǎn)的Sanger法測(cè)序明確其具有該致病突變,則可在致死性主動(dòng)脈病變發(fā)作前提前獲得診斷,以進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防措施,包括服用β受體阻滯劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物以延緩主動(dòng)脈根部擴(kuò)張[9],若排除FBN1基因突變,則可避免相應(yīng)的恐慌,此點(diǎn)對(duì)于家系中的幼兒尤其重要,因其可能尚無(wú)馬方綜合征的相關(guān)外顯病變,無(wú)法進(jìn)行臨床診斷。

        我們發(fā)現(xiàn)了3種鮮有文獻(xiàn)報(bào)道的FBN1致病突變,進(jìn)一步豐富了對(duì)于馬方綜合征和FBN1基因的認(rèn)識(shí)。例1、5為堿基缺失形成框移突變,例2為剪切突變,都可造成原纖維蛋白1部分缺失,致嚴(yán)重功能障礙,這與既往報(bào)道相符[9],即與無(wú)主動(dòng)脈病變的馬方綜合征相比,患有主動(dòng)脈瘤/夾層者,F(xiàn)BN1基因的突變類型中相對(duì)嚴(yán)重的框移突變和剪切突變的比例更高。

        本組中病例較少。芯片捕獲高通量測(cè)序準(zhǔn)確性相當(dāng)高,但最好進(jìn)行Sanger法驗(yàn)證,本組患者有2例未進(jìn)行。此外,本組患者僅1例進(jìn)行了家系驗(yàn)證,其余病例待后續(xù)進(jìn)一步隨訪完善。

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