劉樺 蒲鈴鈴 宋海星 尹小菲 梁桂兆

中圖分類號 O626；R692 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1629-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.11

摘 要 目的：研究抗腎癌藥物吡啶雜環(huán)類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑的三維定量構效關系（3D-QSAR），為新型抗腎癌藥物的設計與研發(fā)提供參考。方法：收集30個吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑分子的結構和活性值[即半數(shù)抑制濃度的負對數(shù)（pIC50）]數(shù)據(jù)，使用Sybyl-X 1.1軟件進行分子疊合后，構建比較分子力場分析（CoMFA）和比較分子相似性分析（CoMSIA）模型，對PI3K抑制劑分子的立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場進行考察；使用Sybyl-X 1.1軟件進行分子對接，對PI3K抑制劑分子與受體靶標蛋白的作用機制進行分析；使用PyMOL V1.5軟件設計新的PI3K抑制劑分子，并利用CoMFA和CoMSIA法對其活性進行預測。結果：CoMFA和CoMSIA模型的交叉驗證系數(shù)分別為0.617、0.601，擬合驗證系數(shù)分別為0.969、0.974，外部驗證復相關系數(shù)分別為0.656、0.670。在CoMFA模型中，立體場和靜電場的貢獻值分別為56.2%、43.8%；在CoMSIA模型中，立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場、氫鍵受體場的貢獻值分別為41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%。分子疊合后，在公共骨架R1取代基附近引入空間位阻較小、正電性及親水性較強的基團均可有助于增強分子活性。分子對接結果顯示，PI3K抑制劑分子與受體靶標蛋白中的關鍵氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3個氫鍵，長度分別為1.84、1.99、1.99 ?。根據(jù)上述信息共設計了6個新分子，其中2個活性較高的分子的預測pIC50分別為3.211、3.247（CoMFA法）和3.238、3.222（CoMSIA法）。結論：新建CoMFA和CoMSIA模型具有良好的預測能力和統(tǒng)計學穩(wěn)定性。分子立體場對分子活性的貢獻值大于靜電場，同時疏水場對分子活性的影響也不容忽視。吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑與受體靶標蛋白具有較強的氫鍵作用。3D-QSAR可為后續(xù)新的PI3K抑制劑分子的設計、改造及藥物研發(fā)提供參考。

關鍵詞 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；三維定量構效關系；比較分子力場分析；比較分子相似性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To study 3D-QSAR of pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitor as anti-renal cancer drug， and to provide reference for the design and R&D of new anti-renal cancer inhibitors. METHODS： The data of structure and active value （pIC50） of 30 pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitors were collected. After Sybyl-X 1.1 software used for molecular superimposition， CoMFA and CoMSIA model were established to investigate three dimensional field， electrostatic field， hydrophobic field， hydrogen bond donor site and hydrogen bond acceptor field of PI3K inhibitor molecule. Sybyl-X 1.1 software was used for molecular docking， and the mechanism of PI3K inhibitor molecule and receptor target protein were analyzed. PyMOL V1.5 software was used to design new PI3K inhibitor molecules. The activity of inhibitor molecules was predicted with CoMFA and CoMSIA model. RESULTS： The cross validation coefficients of CoMFA and CoMSIA model were 0.617 and 0.601， fitting validation coefficients were 0.969 and 0.974， and external predictive correlation coefficients were 0.656 and 0.670， respectively. In CoMFA model， contributions of three dimensional field and electrostatic field were 56.2% and 43.8% respectively. In CoMSIA model， contributions of three dimensional field， electrostatic field， hydrophobic field， hydrogen bond donor site and hydrogen bond acceptor field were 41.0%， 31.3%， 21.1%， 2.4%， 4.2%. After molecular superimposition， small steric hindrance， strong positive and hydrophilic groups introduced nearby R1 group of common skeleton could help to enhance the activity of molecules. The results of molecular docking showed that PI3K inhibitor molecule formed three hydrogen bonds with the key amino acids ALA805， VAL882 and THR887 of receptor target protein， with the length of 1.84，1.99，1.99 ?. According to above information， 6 new molecules were designed， among which predicted pIC50 of 2 molecules with higher activity were 3.211， 3.247 （CoMFA method） and 3.238， 3.222 （CoMSIA method）. CONCLUSIONS： Established new CoMFA and CoMSIA model have good prediction ability and statistical stability. Contribution of three dimensional field is higher than that of electrostatic field， and the influence of hydrophobic field on molecular activity can not be ignored. Pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitors have strong hydrogen bonding role with receptor target protein. 3D-QSAR can provide reference for the design， reconstruction and drug R&D of new PI3K inhibitor molecule.

KEYWORDS PI3K inhibitor； 3D-QSAR； CoMFA； CoMSIA

磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）是脂質激酶家族成員，可特異性地使磷脂酰肌醇3位的羥基發(fā)生磷酸化，生成具有細胞信號傳導作用的肌醇類激酶[1-5]。PI3K能激活下游的作用靶點蛋白激酶B（Protein kinase B，又稱Akt）啟動一系列信號級聯(lián)反應，發(fā)揮調節(jié)細胞生長及能量代謝等多種生物學活性[6]。PI3K/Akt信號轉導通路調控著細胞的多種生物學功能，若該通路出現(xiàn)表達失調，會使細胞增殖、血管再生和細胞遷移等生物學過程發(fā)生異常，最終導致腫瘤細胞的產(chǎn)生[7-8]。在前期研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號轉導通路可參與調控腎癌的發(fā)生和發(fā)展，其功能異?？捎绊懩I癌患者的預后[9]。因此，抑制PI3K的活性及相關PI3K/Akt信號轉導通路成為了治療腎癌的新靶點和研究熱點[10-11]。

計算機輔助藥物設計中的三維定量構效關系（Three-dimensional quantitative structure-relationship，3D- QSAR）研究是分析小分子藥物結構與活性之間關系的重要方法，是新藥設計的重要工具[12]。本研究以PI3K為受體靶標，運用比較分子力場分析法（Comparative molecular field analysis，CoMFA）和比較分子相似性分析法（Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA）這兩種經(jīng)典3D-QSAR研究方法[13]，基于吡啶雜環(huán)類化合物（對PI3K具有較強的抑制活性）相似性的公共骨架[14]，建立3D-QSAR模型；以半數(shù)抑制濃度（IC50）的負對數(shù)（pIC50）為活性值，分析吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑結構及其活性的相關性；結合分子對接進行抑制劑與受體靶標蛋白（即PI3K）作用模式的機制分析，并進行新結構分子的設計與活性預測，為傳統(tǒng)抗腎癌藥物的改造、新型高效抗腎癌藥物的設計與研發(fā)提供參考。

1 資料

吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑結構及相關參數(shù)來源于文獻[15]，靶標蛋白PI3K的三維晶體結構來源于結構生物信息學研究聯(lián)合實驗室（Research Collaboratory for Structural Bioinformatics，RCSB）PDB（Protein data bank）數(shù)據(jù)庫（網(wǎng)址：http：//www.rcsb.org/structure/3T8M）。

2 方法

2.1 分子結構構建及優(yōu)化

本研究共選取吡啶雜環(huán)類化合物分子30個，其骨架結構見圖1，結構與活性見表1。使用ChemDraw Ultra 8.0軟件（美國Cambridge公司）構建其二維結構。將分子結構導入Sybyl-X 1.1軟件（美國Tripos公司），構建其分子表單；同時，借助“Compute”模塊，利用Powell共軛梯度算法，加載“Tripos力場”和“Gasteiger-Marsili電荷”，將“最大迭代次數(shù)”設為500次，“能量收斂能級差”設為0.005 kcal/mol（1 cal=4.186 8 J）[16]，其余參數(shù)均為默認值，對化合物結構進行最低能量優(yōu)化，獲取最優(yōu)的分子構象，進行后續(xù)的3D-QSAR分析。

2.2 分子公共骨架疊合

建立3D-QSAR模型的首要步驟是針對數(shù)據(jù)集選取合理的公共骨架（氫原子除外），分子疊合的一致性是確保分子活性的關鍵所在，對優(yōu)質模型的建立至關重要，而公共骨架以外的R1取代基是新藥設計和結構改造的重點[17]。運用Sybyl-X 1.1軟件中的“Align database”模塊，挑選數(shù)據(jù)集（見表1）中活性最強的10號分子（pIC50=3.222）為模板，截取分子結構相似的公共骨架（見圖2中粗線標記的結構），進行有效的分子疊合。

2.3 3D-QSAR模型構建

運用Sybyl-X 1.1軟件建立CoMFA模型和CoMSIA模型。其中，CoMFA模型以分子的立體場和靜電場為自變量，pIC50為因變量；CoMSIA模型以分子的立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場為自變量，pIC50為因變量。兩種模型均采用偏最小二乘法（Partial least squares，PLS）確定最佳主成分數(shù)（n），采用留一法（Leave-one-out，LOO）進行交叉驗證，得交叉驗證系數(shù)（q2）；然后通過非交叉驗證（No validation）進行回歸分析，得擬合驗證系數(shù)（r2），并計算標準偏差（Standard error estimate，SEE）、Fisher檢驗值（F）及各分子場的貢獻值。

2.4 3D-QSAR模型驗證

從數(shù)據(jù)集中（30個分子）隨機挑選23個分子作為訓練集（Training set，高、中、低活性分子均有選?。?，其余7個化合物作為測試集（Test set），運用Sybyl-X 1.1軟件建立CoMFA模型和CoMSIA模型，對23個訓練集分子進行內部預測，計算其r2、q2；分析所有分子實際pIC50與預測pIC50的擬合度，以確定新建模型對分子活性的預測能力；對7個測試集分子進行外部預測，計算出模型的外部驗證復相關系數(shù)（r2pred）。當q2>0.5且r2>0.6時，提示所建立的模型較為理想，具有較好的擬合和預測能力[18]。

2.5 3D-QSAR模型三維等勢圖的繪制

運用Sybyl-X 1.1軟件繪制CoMFA模型立體場和靜電場的三維等勢圖以及CoMSIA模型立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場的三維等勢圖，分析各側鏈基團對分子活性的影響，為分子設計及結構改造提供有效的指導信息。

2.6 分子對接

運用Sybyl-X 1.1軟件“Surflex-dock”模塊對受體靶標蛋白的三維晶體結構進行移除配體、去水分子、加氫等處理[19]，再通過蛋白晶體中原有的配體獲取對接口袋，將活性最高的10號分子與受體靶標蛋白進行對接，得到配體與受體的結合構象，并設置生成20個輸出對象，根據(jù)打分函數(shù)（“C-score”和“Total score”）找出活性最高的分子，從理論上分析配體與受體的結合位點及相互作用方式。

2.7 新結構分子設計及活性預測

結合新建的3D-QSAR模型，參考各三維等勢圖的色塊和分子對接結果，以活性最高的10號分子為結構模板，利用PyMOL V1.5軟件（美國Schr?dinger公司）進行分子設計與結構改造，利用Sybyl-X 1.1軟件、采用CoMFA法和CoMSIA法進行活性預測。

3 結果

3.1 分子疊合結果

模型分子疊合圖見圖3。

3.2 3D-QSAR模型的相關數(shù)據(jù)及預測能力

用CoMFA和CoMSIA模型分別對訓練集、測試集分子進行內部和外部預測，結果見表2。由表2可見，CoMFA和CoMSIA模型的q2分別為0.617、0.601，r2分別為0.969、0.974，說明模型預測能力較好；SEE值分別為0.148、0.132，F(xiàn)分別為105.343、165.841，表明模型具有較高的置信度和較強的預測能力[18]。在CoMFA模型中，立體場和靜電場的貢獻值分別為56.2%、43.8%，提示立體場作用略大于靜電場。在CoMSIA模型中，立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場、氫鍵受體場的貢獻值分別為41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%，提示立體場和靜電場的貢獻度與CoMFA模型基本一致，此外疏水場也會對分子活性造成影響。

對訓練集、測試集分子的實際pIC50與預測pIC50進行線性回歸，結果見圖4。由圖4可見，CoMFA和CoMSIA模型中各參數(shù)值均趨近于線性回歸趨勢線，表明實際pIC50與預測pIC50相近、偏差較小，兩者具有良好的擬合度與相關度。同時由表2可見，CoMFA和CoMSIA模型的r2pred分別為0.656、0.670，結合PLS各統(tǒng)計學參數(shù)，進一步表明新建的3D-QSAR模型有良好的預測能力和統(tǒng)計學穩(wěn)定性[18]。

3.3 3D-QSAR模型的三維等勢圖

以活性最高的10號分子作為模板分子進行三維等勢圖分析，結果見圖5。圖5A為CoMFA模型立體場的三維等勢圖，其中黃色模塊越大，立體場越小，越有利于分子活性的增強，提示在R1取代基附近引入空間位阻較小的基團可有助于增強分子活性。圖5B為CoMFA模型靜電場的三維等勢圖，其中藍色模塊越大，提示在R1取代基附近引入亞氨基等正電性強的基團可有利于增強分子活性；紅色模塊越大，提示在R2取代基附近引入氟原子等負電性強的基團可有利于增強分子活性。圖5C為CoMSIA模型立體場和靜電場的三維等勢圖，其中黃色模塊、紅色模塊分別代表該模型的立體場和靜電場，其變化趨勢與CoMFA模型基本一致。圖5D為CoMSIA模型疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場的三維等勢圖，其中白色模塊和黃色模塊代表疏水場：白色模塊越大，表明增加疏水場越有利于增強分子活性；黃色模塊越大，表明減弱疏水場越有利于增強分子活性，提示在R1取代基附近引入含氮雜環(huán)等親水作用強的基團有助于增強分子活性。紅色模塊和品紅色模塊分別代表氫鍵供體場和氫鍵受體場：紅色模塊越大，表明增加氫鍵供體場越有利于增強分子活性；品紅色模塊越大，表明在該模塊附近引入氫鍵受體場作用強的基團越有利于增強分子活性，提示在吡啶環(huán)附近引入氫原子等較小位阻的基團有助于增強分子活性。

3.4 分子對接結果

將10號分子對接到受體靶標蛋白上，從20個輸出對象中挑選“C-score”和“Total score”最高（分別為5.000和8.813）的結合構象來進行吡啶雜環(huán)類抑制劑分子與受體靶標蛋白作用機制的研究，10號分子與PI3K氨基酸殘基的分子對接模式見圖6、與受體靶標蛋白的氫鍵作用見圖7。由圖6、圖7可見，10號分子恰好位于PI3K三維晶體結構的對接口袋中，在抑制劑分子與活性中心相互作用的3 ?（1 ?=0.1 nm）范圍內，10號分子與活性中心的關鍵氨基酸殘基ALA805、VAL882和THR887分別形成了3個氫鍵，其長度分別為1.84、1.99、1.99 ?。

3.5 新結構分子設計及活性預測結果

根據(jù)3D-QSAR模型提供的指導信息，共重新設計出6個新的PI3K抑制劑分子，詳見表3。運用CoMFA和CoMSIA模型對新分子進行活性預測，同時進行分子對接分析。其中，n1、n2號分子的預測活性較高，其預測pIC50分別為3.211、3.247（CoMFA法）和3.238、3.222（CoMSIA法），Total score分別為8.997、8.861。

4 討論

4.1 3D-QSAR模型分析

根據(jù)統(tǒng)計學分析，當q2>0.5且r2>0.6時，所建立的模型比較理想，擁有良好的擬合能力[18]。本研究結果提示，新建的CoMFA模型（q2=0.617，r2=0.969）和CoMSIA模型（q2=0.601，r2=0.974）具有很好的穩(wěn)定性和可信度，可以用于后續(xù)PI3K抑制劑的分子設計與活性預測。

CoMFA模型立體場的貢獻值為56.2%，靜電場的貢獻值為43.8%，模型的立體場貢獻值大于靜電場，說明化合物的空間結構和電荷分布對活性均有影響，立體場的作用對分子活性的貢獻更加明顯。CoMSIA模型立體場和靜電場的貢獻度與CoMFA模型結果基本一致，同時疏水場的貢獻值為21.1%，說明疏水場對分子活性也具有一定影響。

4.2 3D-QSAR模型的三維等勢圖分析

結合表1和圖5A分析可知，R1取代基附近有一個大的黃色模塊，提示在其附近引入基團的空間位阻越小，分子活性越強。如：10、11號分子的活性（pIC50分別為3.222、3.046）優(yōu)于2、3、6、7號分子（pIC50為0.924～1.585）。其原因可能是10、11號分子的R1取代基處分別為嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)，其空間構象明顯小于2、3、6、7號分子。

結合表1和圖5B分析可知，R1取代基附近有一個大的藍色模塊，提示在其附近引入正電性強的基團將有利于增強分子活性。如：27號分子的活性（pIC50為2.214）強于與之結構相似的30號分子（pIC50為1.638），其原因為前者在R1取代基處引入了更多的正電性更強的氮原子。R2取代基附近有一個大的紅色模塊，提示在其附近引入負電性強的基團將有利于增強分子活性。如：與3、7、27、30號分子（pIC50為1.119～2.214）比較，與之結構相似的1、22、25、28號分子的活性（pIC50為2.481～2.920）有所增強，其原因為后者在R2取代基處引入了負電性更強的乙酰氨基（—NHCOCH3）取代了氫原子。

由圖5C可知，CoMSIA模型立體場、靜電場的作用和貢獻與CoMFA模型大致一致，相互印證了分子立體場和靜電場對活性的影響。

結合表2和圖5D分析可知，CoMSIA模型疏水場的貢獻值為21.1%，說明除了立體場和靜電場以外，還應考慮疏水場對分子活性的影響。此外，R1取代基附近有一個大的黃色模塊，表明在其附近引入親水基團有利于分子活性的增加。如：10、11、12號分子活性（pIC50為3.046～3.222）強于24、26號分子（pIC50分別為1.886、1.958），其原因為前者R1取代基中含氮雜環(huán)的親水性強于后者的芳香環(huán)。

4.3 分子對接結果分析

本研究結果顯示，10號分子恰好位于PI3K三維晶體結構的活性對接口袋中，且分別與氨基酸殘基ALA805、VAL882、THR887形成氫鍵，提示配體與受體間具有較強的氫鍵作用。其中，分子骨架結構中磺酰基的O原子與氨基酸ALA805形成一個較短的氫鍵，長度為1.84 ?，結合圖5B中的紅色模塊分析可知，此處形成短氫鍵將有利于增加小分子配體與受體靶標蛋白酶結合的穩(wěn)定性，有助于增強PI3K抑制劑分子的生物學活性；此外，10號分子與VAL882、THR887形成的氫鍵長度均為1.99 ?，較長的氫鍵增加了分子的柔性，將更有利于PI3K抑制劑分子與蛋白配體的半柔性對接[20]。

4.4 新PI3K抑制劑分子的結構與活性分析

由表3的分子結構可知，n1號分子的R1取代基處引入了親水性更強的磺酸基，在未增加立體場的基礎上，減弱了疏水場，從而增加了分子活性；n2號分子的R1取代基處引入了羥基，R2取代基處引入了負電性更強的三氟甲基，不但減弱了疏水場，還增強了靜電場。結合其分子活性預測pIC50進一步說明，新設計的PI3K抑制劑分子具有較強的分子活性，與靶標蛋白相互作用顯示出良好的對接構象（“Total score”較高），能夠為新PI3K抑制劑的分子設計、結構改造及候選化合物的合成提供參考。

5 結語

為尋求新型、高效的抗腎癌吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑，本研究運用經(jīng)典的CoMFA和CoMSIA法構建了3D-QSAR模型，并通過內部、外部預測及模型擬合，計算各統(tǒng)計學參數(shù)，確定模型具有較好的擬合和預測能力。從模型的三維等勢圖分析可知，分子立體場的貢獻值大于靜電場，同時疏水場對分子活性的影響也不容忽視，在R1取代基附近引入空間位阻較小、正電性及親水性較強的基團均可有助于增強PI3K抑制劑分子活性。此外，本研究還提示吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑與受體靶標蛋白的作用模式主要是氫鍵作用。綜上，通過3D-QSAR模型的構建、驗證與分析，結合分子對接的作用機制解析，可為后續(xù)新的抗腎癌藥物的研發(fā)提供新思路與新方向。

參考文獻

[ 1 ] 牛國梁， 張樹友. PI3K/Akt信號傳導通路與腫瘤[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展， 2010， 10（20）：3994-3996.

[ 2 ] KUWANO M，SONODA K，MURAKAMI Y， et al. Overcoming drug resistance to receptor tyrosine kinase inhibitors：learing from lung cancer[J]. Pharmacol Ther， 2016. DOI： 10.1016/j.pharmthera.2016.03.002.

[ 3 ] RAN T，LU T，YUAN H，et al. A selectivity study on mTOR/PI3Kα inhibitors by homology modeling and 3D-QSAR[J]. J Mol Model，2012，18（1）： 171-186.

[ 4 ] KALANNNY NY， SABATINI DM. Tumors with PI3K activation are resistant to dietary restriction[J]. Nature， 2009，458（7239）： 725-731.

[ 5 ] FRUMAN DA， CHIU H， HOPKINS BD， et al. The PI3K pathway in human disease[J]. Cell，2017，170（4）：605-635.

[ 6 ] ALBEROBELLO AT， WANG Y， BEERKENS FJ， et al. PI3K as a potential therapeutic target in thymic epithelial tumors[J]. J Thorac Oncol， 2016， 11（8）： 1345-1356.

[ 7 ] 張丹丹， 李慶林. PI3K/Akt/mTOR信號通路與腫瘤[J]. 安徽醫(yī)藥， 2012 ，16（3）：281-282.

[ 8 ] GUO H， GERMAN P， BAI S， et al. The PI3K/AKT pathway and renal cell carcinoma[J]. J Genet Genomics， 2015， 42（7）： 343-353.

[ 9 ] LIU X， COHEN JI. The role of PI3K/AKT in human herpesvirus infection： from the bench to the bedside[J]. Virology， 2015. DOI： 10.1016/j.virvol.2015.02.040.

[10] WEN JY， MAO S， YUAN QW， et al. 3D-QSAR and docking studies of 3-pyridine heterocyclic deviatives as potent PI3K/mTOR inhibitors[J]. J Mol Struct， 2013. DOI： 10.1016/j.molstruc.2013.09.049.

[11] LUO X， SHU M， WANG Y， et al. 3D-QSAR studies of dihydropyrazole and dihydropyrrole derivatives as inhibitors of human mitotic kinesin Eg5 based on molecular docking[J]. Molecules， 2012， 17（2）： 2015-2029.

[12] 王君瑜，劉雪麗，王海桃，等. 抑制人乳腺癌細胞MCF-7生長的查爾酮類化合物的三維定量構效關系研究[J]. 中國藥房， 2016， 27（34）： 4787-4790.

[13] AKAMATSU M. Current state and perspectives of 3D-QSAR[J]. Curr Top Med Chem，2002，2（12）：1381-1394.

[14] TAKAKEUCHI CS， KIM BG， BLAZEY CM， et al. Discovery of a novel class of highly potent， selective， ATP-competitive and orally bioavailable inhibitors of the mammalian target of rapamycin[J]. J Med Chem， 2013， 56（6）： 2218-2234.

[15] NISHIMURA N，SIEGMUND A，LIU LB， et al. Phosphoinositide 3-kinase（PI3K）/Mammalian target of rapamycin （mTOR） dual inhibitors：discovery and structure-activity relationships of a series of quinoline and quinoxaline derivatives[J]. J Med Chem，2011，54（14）：4735-4751.

[16] PRATIM RP， PAUL S， MITRA I， et al. On two novel parameters for validation of predicictive QSAR models[J]. Molecules， 2009， 14（5）： 1660-1701.

[17] ALMERICO AM，TUTONE M，LAURIA A. Receptor-guided 3D-QSAR approach for the discovery of C-kit tyrosine kinase inhibitors[J]. J Mol Model，2012，18（7）：2885- 2895.

[18] CAO SD. QSAR， molecular docking studies of thiophene and imidazopyridine derivatives as polo-like kinase 1 inhibitors[J]. J Mol Struct，2012. DOI：10.1016/j.molstruc.2012.03.033.

[19] 邸珂， 喻歡歡， 鄒遠軍，等.木脂素類化合物中組蛋白去乙酰化酶抑制劑的虛擬篩選[J]. 中國藥房， 2016， 27（4）： 494-497.

[20] CHAUBE U， CHHATBAR D， BHATT H. 3D-QSAR， molecular dynamics simulations and molecular docking studies of benzoxazepine moiety as mTOR inhibitor for the treatment of lung cancer[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2016，26（3）：864-874.

（收稿日期：2017-11-26 修回日期：2018-04-12）

（編輯：張元媛）