劉勛 王慧敏 馬嵐 武旭芳 曹人酈 王小鳳 楊彩靜 顧艷麗

中圖分類號(hào) R944.9；R283.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）18-2570-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.27

摘 要 目的：綜述丹參酮ⅡA藥物傳遞系統(tǒng)研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步設(shè)計(jì)及開發(fā)提供參考。方法：以“丹參”“丹參酮ⅡA”“藥物傳遞系統(tǒng)”“Salvia miltiorrhiza Bge.”“Danshen”“Tanshinone ⅡA”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中收錄的1996-2018年發(fā)表的有關(guān)丹參酮ⅡA藥物傳遞系統(tǒng)的研究文獻(xiàn)，就丹參酮ⅡA的納米粒、納米乳、自微乳、膠束、微球、固體分散體等藥物傳遞系統(tǒng)的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行歸納、總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到7 482篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)56篇。文獻(xiàn)分析表明，丹參酮ⅡA納米藥物傳遞系統(tǒng)及固體分散體的相關(guān)研究較多，其他藥物傳遞系統(tǒng)研究較少。載體材料主要以可降解、無毒高分子材料為主；其設(shè)計(jì)目的主要為提高藥物溶出度及增加藥物局部生物利用度或靶向性；主要應(yīng)用于心血管疾病及癌癥治療領(lǐng)域。未來研究應(yīng)著眼于丹參酮ⅡA與化學(xué)藥、基因及生物芯片相結(jié)合的藥物傳遞系統(tǒng)。

關(guān)鍵詞 丹參；丹參酮ⅡA；藥物傳遞系統(tǒng)；研究進(jìn)展

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，具有活血化瘀、涼血消癰、清心除煩、調(diào)經(jīng)止痛之功效[1]。其主要有效成分包括脂溶性的丹參酮類、隱丹參酮類和水溶性的丹酚酸類及丹參素[2]。丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TSN）為丹參中的主要脂溶性有效成分。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者的大量研究表明，TSN具有治療冠心病、改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化、抗肝纖維化等多重藥理作用[3-4]，尤其在治療肝癌、胃癌及乳腺癌方面顯示出較好療效[5-6]。但是，由于TSN理化性質(zhì)等因素的影響，導(dǎo)致其口服吸收差、生物利用度低，使其臨床應(yīng)用受限[7-8]。有研究表明，對(duì)TSN進(jìn)行磺化處理可明顯提高其水溶性，進(jìn)而可供注射使用，但丹參酮ⅡA磺酸鈉極性較大而無法透過生物屏障，且其注射劑的不穩(wěn)定性易導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)的發(fā)生[9-10]。因此，積極開發(fā)TSN新劑型及新型藥物傳遞系統(tǒng)已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。筆者以“丹參”“丹參酮ⅡA”“藥物傳遞系統(tǒng)”“Salvia miltiorrhiza Bge.”“Danshen”“TanshinoneⅡA”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中收錄的1996-2018年發(fā)表的有關(guān)TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到7 482篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)56篇?，F(xiàn)就多種TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步設(shè)計(jì)及開發(fā)提供參考。

1 TSN的理化性質(zhì)

藥物的理化性質(zhì)是藥物吸收及分布的重要影響因素，且為藥劑學(xué)處方研究的有力參考依據(jù)。由TSN的化學(xué)結(jié)構(gòu)式（如圖1所示）可知，其基本母核結(jié)構(gòu)為菲醌類，故其溶解度極低（水中約為2.8 ng/mL）[11]，屬于水不溶性物質(zhì)。此外，有研究表明TSN的生物半衰期約為2 h[12]，溶出度低[13]，存在腸首過消除效應(yīng)[14]。由此可見，TSN的理化性質(zhì)嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用，故其藥物傳遞系統(tǒng)的研究具有重要意義。

2 納米藥物傳遞系統(tǒng)

2.1 納米粒

隨著高分子材料的快速發(fā)展，聚酯、聚氨酯、殼聚糖、聚氨基酸等一系列高分子聚合物均被應(yīng)用于納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的合成[15]。納米粒具有一定的被動(dòng)靶向性，可隨著體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)肝、脾、肺、淋巴等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的靶部位；也可通過嫁接靶向分子實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。同時(shí)，納米粒的小尺寸有利于透過生物屏障，進(jìn)而增強(qiáng)藥物的生物利用度。目前，TSN納米粒有多種制備方法，所制備的納米粒的粒徑、包封率和載藥量也有所區(qū)別，詳見表1。

殼聚糖是一種無毒、生物相容性、黏附性和可降解性良好的天然高分子聚合物。其可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，達(dá)到藥物緩/控釋目的，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。車環(huán)宇等[16]利用殼聚糖合成的TSN納米?？擅黠@延長(zhǎng)TSN的體外釋放時(shí)間；對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，TSN殼聚糖納米粒較游離藥物顯示出更好的細(xì)胞抑制作用，表明該納米?？擅黠@提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取能力。

聚乳酸（PLA）及其共聚物是一類無毒的合成高分子聚合物，現(xiàn)已被作為藥物載體廣泛應(yīng)用于藥劑領(lǐng)域[20]。Li Q等[17]制備的TSN-PLA緩釋納米粒釋藥時(shí)間可超過7 d，其組織分布、細(xì)胞毒性及腫瘤抑制生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)均證明，TSN在肝腫瘤中的濃度明顯高于其他組織，腫瘤抑制率高達(dá)70.2%。由此可見，TSN-PLA緩釋納米粒對(duì)肝腫瘤治療具有較好療效。該課題組為實(shí)現(xiàn)TSN的靶向傳遞，以cRGD肽為靶向分子，利用聚乙二醇單甲醚（mPEG）提高納米粒的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)，利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚賴氨酸（PLL）增強(qiáng)納米粒的緩釋效應(yīng)，所合成的TSN-mPEG-PLGA-PLL-cRGD納米?？擅黠@抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。該納米粒的釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)120 h，與EPR效應(yīng)相結(jié)合可顯著提高TSN的生物利用度。

Zhang X等[20]合成的高包封率TSN/丹酚酸B/三七總皂苷-PLGA納米粒通過內(nèi)耳給藥可實(shí)現(xiàn)腦靶向傳遞。與5種原料藥（TSN、丹酚酸B和三七皂苷R1、Rg1、Rb1）相比，該混合載藥PLGA納米粒的各藥釋藥時(shí)間均延長(zhǎng)至72 h，具有明顯的緩釋效果。通過評(píng)價(jià)豚鼠的氧化應(yīng)激指標(biāo)（丙二醛、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶）可進(jìn)一步證明該載藥體系對(duì)腦缺血再灌注損傷具有較好的保護(hù)作用。為進(jìn)一步證明上述載藥體系可顯著提高5種原料藥的生物利用度并了解其傳遞途徑，該課題組的另一項(xiàng)研究以香豆素6為熒光標(biāo)記物，將其載入空白PLGA納米粒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，以納米粒給藥的香豆素6血藥濃度為香豆素6溶液給藥的4.7倍，且該載藥體系的5種藥物血藥濃度同樣均高于各自溶液給藥[21]。由此可見，該納米?？蓴y帶模型藥物高效透過圓窗膜，提高藥物在內(nèi)耳的局部生物利用度。

由上述研究可見，以納米粒作為載體既可延長(zhǎng)TSN的釋藥時(shí)間，亦可實(shí)現(xiàn)TSN靶向傳遞，有利于藥效發(fā)揮且可提高藥物的生物利用度。若將響應(yīng)刺激分子嫁接到納米粒表面，或利用脈沖式給藥實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的控釋，可進(jìn)一步提高TSN在臨床上的潛在應(yīng)用潛力。

2.2 納米乳與自微乳

納米乳是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑形成的粒徑在10～100 nm之間的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其作為藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn)：①提高藥物穩(wěn)定性；②提高難溶性藥物溶解度；③粒徑小且可透皮吸收；④實(shí)現(xiàn)藥物緩/控釋及靶向傳遞[22]。為解決TSN低水溶性及低溶出度問題，Chang LC等[23]利用高壓均質(zhì)法制備了TSN納米乳，并以粒徑、包封率及多分散性為考察指標(biāo)進(jìn)行處方優(yōu)化。結(jié)果顯示，最優(yōu)工藝條件下的TSN納米乳在20 min內(nèi)的溶出度為100%，極大地提高了TSN的溶出度，且該納米乳穩(wěn)定性良好；細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，T24膀胱癌細(xì)胞存活率在給藥72 h后接近0。

自微乳是由藥物、油相、表面活性劑及輔助表面活性劑構(gòu)成的一種均一透明溶液，可通過體液及胃腸道蠕動(dòng)自乳化形成水包油（O/W）型微乳。由于其劑量精準(zhǔn)、制備簡(jiǎn)單、適用于大規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)，逐漸成為一種新型給藥系統(tǒng)。TSN自微乳雖可明顯提高藥物溶出度及生物利用度，但其穩(wěn)定性仍需進(jìn)一步探討[24]。而將自微乳固化制成固體自微乳制劑可解決其穩(wěn)定性低、可攜帶性差及藥物易泄漏等問題[25]。Bi XL等[26]將甘露醇及右旋糖酐40作為賦形劑，利用凍干法制備丹參混合固體自微乳，可顯著提高包括TSN在內(nèi)的6種丹參有效成分的口服生物利用度。

乳劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性是需要考察的重要指標(biāo)，若將其固化、凍干，進(jìn)而制成緩釋片、膠囊、注射用凍干粉末則可提升其臨床應(yīng)用潛力。若制成TSN靶向自微乳，則可進(jìn)一步提高TSN的局部生物利用度，有望成為未來研究的另一趨勢(shì)。

2.3 膠束

聚合物膠束為兩親性物質(zhì)自組裝形成的粒徑在10～100 nm之間的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，核-殼型聚合物膠束由疏水性內(nèi)核及親水性外殼組成[27]。其內(nèi)核可作為難溶性藥物儲(chǔ)庫，外殼可增強(qiáng)EPR效應(yīng)。故以此類膠束制成TSN藥物傳遞系統(tǒng)可提高藥物溶解度并實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞靶向。

混合膠束為兩種或多種聚合物所合成的膠束體系，Zhang JM等[28]以聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯嫁接PLGA（TPGS-g-PLGA）/泊洛沙姆188混合膠束為載體制備TSN藥物傳遞系統(tǒng)，用于抑制HepG2細(xì)胞。結(jié)果顯示，以載藥量及包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用響應(yīng)面法優(yōu)化TSN混合膠束的處方工藝，其最優(yōu)處方的釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)96 h，且48 h后的HepG2細(xì)胞抑制率高達(dá)80%。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了該載藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)大鼠體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)。該課題組利用甘草次酸（GA）的肝腫瘤靶向性特點(diǎn)，合成了生物相容性良好的具有氧化還原敏感性及肝靶向性的GA-PEG-SS-PLGA雙功能TSN膠束[29]。實(shí)驗(yàn)表明，該膠束體系給藥48 h后HepG2細(xì)胞存活率接近0，且其對(duì)大鼠實(shí)體瘤模型具有較高的抑制率。

藥物傳遞系統(tǒng)的生物相容性及可降解性一直是藥劑學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的焦點(diǎn)，無毒、生物相容性及可降解性良好的載藥系統(tǒng)具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。聚合物膠束同納米粒一樣，均采用符合美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)的高分子材料進(jìn)行合成，生物相容性及可降解性良好，但其也具有藥物突釋、泄漏及臨界膠束濃度導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺陷，若將模型藥物通過化學(xué)鍵嫁接于膠束內(nèi)可有望解決上述問題。

3 微球

微球?yàn)樗幬锶芙饣蚍稚⒂诟叻肿硬牧现兴纬傻牧皆?～250 μm之間的微小球體。藥物隨著微球降解逐漸釋放，可實(shí)現(xiàn)緩釋效應(yīng)，減少血藥濃度峰谷現(xiàn)象[30]。微球制劑的研發(fā)及制備工藝目前已較為成熟，已有多種微球制劑上市并廣泛應(yīng)用于臨床治療，如亮丙瑞林[31]、利培酮[32]、納曲酮[33]等。

因酯封端左旋聚乳酸（OH-PDLLA-OR）的體內(nèi)降解時(shí)間較快且可抑制水解進(jìn)而提高微球穩(wěn)定性，Zhu YF等[34]制備了TSN-OH-PDLLA-OR緩釋微球，并利用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化，其制備的微球TSN釋藥時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)72 h，但溶出度僅為19%。Dong H等[35]利用液滴微流控技術(shù)調(diào)節(jié)四異丙醇鈦和PLGA的質(zhì)量比，制得表面結(jié)構(gòu)可調(diào)的有機(jī)/無機(jī)[PLGA/二氧化鈦（TiO2）]雜化微球，并實(shí)現(xiàn)對(duì)TSN的控釋。結(jié)果表明，雜化微球表面的褶皺與TSN包封率之間無明顯量效關(guān)系，但褶皺結(jié)構(gòu)可增加微球的比表面積，而TSN的釋藥速度與雜化微球表面褶皺結(jié)構(gòu)的深度及密集程度呈線性關(guān)系，故該微球有利于控制TSN的釋放。但由于TiO2的引入，該微球?qū)?xì)胞、組織的生物毒性尚有待進(jìn)一步研究。

近年來，關(guān)于TSN微球的研究相對(duì)較少，若將TSN包封于磁性、長(zhǎng)效注射、生物黏附等微球中，或?qū)⑵渲瞥晌⑶蚓忈屍瑢?shí)現(xiàn)藥物逐級(jí)釋放，可進(jìn)一步提高其生物利用度并實(shí)現(xiàn)靶向、長(zhǎng)效傳遞。而微球的粒徑、表面結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放行為的影響及其傳遞機(jī)制仍需深入探索。

4 固體分散體

固體分散體（SD）技術(shù)可用于提高難溶性藥物的溶出度及口服生物利用度[36]。但研究表明，二元SD在提高藥物溶出度的同時(shí)，可能使藥物過飽和進(jìn)而產(chǎn)生重結(jié)晶現(xiàn)象，故有再次降低藥物溶解度及溶出度的風(fēng)險(xiǎn)[37]。三元SD可因表面活性劑的引入，避免上述現(xiàn)象的發(fā)生[38]。

Li J等[39]以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-K30及泊洛沙姆188為分散載體，通過一步流化床包衣技術(shù)制得一系列TSN二元、三元SD，并與物理混合體系進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明，TSN-SD的釋藥速度較物理混合體系快。其中，TSN二元SD（TSN ∶ PVP=1 ∶ 4，m/m）的溶出度為原料藥的10倍，并且TSN的溶出度隨著PVP比例的增大而提高。引入表面活性劑泊洛沙姆188的三元體系進(jìn)一步提高了TSN的溶出度，當(dāng)TSN ∶ PVP ∶ 泊洛沙姆188的比例為1 ∶ 4 ∶ 1（m/m/m）時(shí)，其TSN溶出度為二元SD（TSN ∶ PVP=1 ∶ 4，m/m）的1.67倍。PVP及泊洛沙姆188的用量與TSN的溶出度呈拋物線關(guān)系，即隨著輔料用量增加，TSN的溶出度呈現(xiàn)先提高后降低的趨勢(shì)。當(dāng)二者達(dá)到一定加入量時(shí)，可因PVP在藥物粒子周圍形成的濃縮層或泊洛沙姆膠束的產(chǎn)生而降低TSN的溶出度。該課題組的另一項(xiàng)研究基于上述研究，將TSN三元SD進(jìn)行聚乙酸乙烯酯-聚乙烯醇-聚乙二醇（PVAc-PVA-PEG）膜覆蓋，進(jìn)而增強(qiáng)其緩釋效果（釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h）。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明，該釋藥體系的最大血藥濃度、半衰期及平均滯留時(shí)間較TSN三元SD均有所提高，且體內(nèi)外相關(guān)性良好（r=0.977 2）[40]?？傊?，此藥物傳遞系統(tǒng)既可提高TSN的溶解度及生物利用度，也可通過膜覆蓋手段實(shí)現(xiàn)緩釋。該課題組利用反卷積法分析藥-時(shí)曲線，進(jìn)而重新設(shè)計(jì)了上述TSN-SD緩釋片的處方工藝，以提高患者服藥的順應(yīng)性及療效[41]。與原來的處方相比，該體系降低了用于慢性治療的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)的盲目性及復(fù)雜性，并對(duì)其他藥物及劑型的設(shè)計(jì)提供了借鑒。

Chen T等[42]首先合成TSN-磷脂復(fù)合物（PC）以增大TSN的膜通透性，而后利用溶劑蒸發(fā)法制得TSN-PC/介孔二氧化硅（SBA-15及MCM-48）-SD，結(jié)果不僅提高了TSN的溶出度，其血藥濃度也較原料藥提高了2.19倍。該復(fù)合載藥體系將PC及SD兩種藥物傳遞系統(tǒng)各自相結(jié)合，彌補(bǔ)了兩種傳遞系統(tǒng)各自的不足。若將TSN制成滲透泵-SD則既可控制釋藥速度，也能提高TSN的溶出度。故此類復(fù)合藥物傳遞系統(tǒng)可成為日后藥物制劑發(fā)展的另一重要方向。

綜上，制成SD可明顯提高TSN的溶解度及溶出度，這是由于SD技術(shù)可減小藥物粒徑、增加藥物潤(rùn)濕性并維持藥物分子非晶型狀態(tài)所致。除PVP、PEG及泊洛沙姆等可用于制備TSN-SD外，低分子量殼聚糖SD[43]、納米或多孔二氧化硅SD[44-45]及羥基磷灰石SD[46]同樣可提高TSN的生物利用度。

5 其他

介孔分子篩是一類大孔徑、大孔容、高比表面積、易于修飾的介孔二氧化硅無機(jī)材料[47]。筆者曾以SBA-15型介孔分子篩作為TSN的載體，利用真空初濕潤(rùn)浸漬法載藥，實(shí)現(xiàn)了對(duì)TSN/SBA-15載藥量的控制[48]。SBA-15孔道內(nèi)部的硅羥基與TSN藥物分子中的羰基可形成氫鍵，該作用力可在提高藥物溶出度的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放。以SBA-15介孔分子篩作為TSN載體可明顯提高藥物溶出度，其值在釋藥0.5 h時(shí)約為原料藥的3倍，在釋藥12 h時(shí)約為原料藥的1.6倍。此外，利用該材料的特殊介觀結(jié)構(gòu)還可提高TSN的藥物穩(wěn)定性。

環(huán)糊精可將脂溶性藥物包封于其空洞結(jié)構(gòu)中進(jìn)而提高藥物溶解度及溶出度。吳妮等[49]利用響應(yīng)面法優(yōu)化包合工藝進(jìn)而制備了TSN/β-環(huán)糊精（TSN/β-CD）包合物。體外釋放試驗(yàn)表明，該包合物可將TSN溶出度提高2倍以上。相比其他種類環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）擁有更佳的水溶性及包封能力[50]。Wang L等[51]制備的TSN/HP-β-CD包合物的TSN溶解度與HP-β-CD濃度呈正相關(guān)，且最優(yōu)處方的TSN溶解度為原料藥溶解度的17倍，60 min之內(nèi)的藥物溶出度達(dá)97.2%。外翻腸囊及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明，該包合物對(duì)大鼠腸道并無損害且可提高TSN的穩(wěn)定性。由此可見，HP-β-CD可作為適宜的藥物載體用于提高TSN口服制劑的胃腸道吸收。

水凝膠是一種三維網(wǎng)絡(luò)高分子體系，其在藥物緩/控釋、細(xì)胞分離與培養(yǎng)、生物組織修復(fù)與再生等諸多領(lǐng)域均有應(yīng)用[52]。其中，多肽水凝膠因無毒、生物相容性良好，受到研究者的廣泛關(guān)注。Yin YJ等[53]設(shè)計(jì)合成了3種不同濃度的注射用八肽水凝膠作為TSN的載體，發(fā)現(xiàn)TSN溶出度與水凝膠濃度呈負(fù)相關(guān)，釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72 h且符合菲克擴(kuò)散機(jī)制；其細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，該TSN八肽水凝膠對(duì)肺癌A549細(xì)胞具有較強(qiáng)抑制作用。植入膜劑作為一種長(zhǎng)期給藥體系，因具有藥物快速吸收、無首關(guān)效應(yīng)、恒速釋放藥物、減少給藥次數(shù)等眾多優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用于多個(gè)治療領(lǐng)域。Zhao HR等[54]制備了TSN緩釋殼聚糖凝膠植入膜劑，體外釋放試驗(yàn)表明，TSN釋放行為遵循Higuchi方程；體內(nèi)生物降解實(shí)驗(yàn)表明，給予TSN 28 d后該載藥體系可完全降解，且大鼠腹部切口處愈合完好。

超聲微泡（MB）藥物傳遞系統(tǒng)有諸多獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如可穿透生物屏障、定位釋放藥物、實(shí)現(xiàn)靶向傳遞等[55]。Lv YJ等[56]設(shè)計(jì)合成了一種TSN-葉酸修飾介孔二氧化硅納米粒子微泡（MSN-FA-TSN-MB）用于肺癌及宮頸癌治療，其具有加強(qiáng)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位、提高載藥量、透過內(nèi)皮層等優(yōu)勢(shì)。

6 結(jié)語

目前TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究工作主要集中在對(duì)載體及其生物功能的研究方面。在制劑上，固體分散體研究相對(duì)較多；載體材料方面，以可降解、無毒高分子材料的研究居多；其設(shè)計(jì)目的主要為提高藥物溶出度及增加藥物局部生物利用度或靶向性；應(yīng)用目的主要以心血管疾病及癌癥治療為主。今后開展相關(guān)研究可考慮如下幾個(gè)方向：（1）設(shè)計(jì)合成多功能藥物載體，制備TSN與化學(xué)藥的共載藥物傳遞系統(tǒng)，增強(qiáng)藥物的協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)可降低藥物毒副作用及耐藥性。（2）可將基因載入或嫁接至TSN載藥體系中，實(shí)現(xiàn)藥物、基因雙重治療。（3）將TSN控釋/靶向載藥體系與生物芯片相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)生物檢測(cè)、藥物精準(zhǔn)傳遞及控釋、體內(nèi)信息反饋的一體化。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] LI YG， SONG L， LIU M， et al. Advancement in analysis of SalviaemiltiorrhizaeRadix etRhizoma （Danshen） [J]. J Chromatogr A，2009，1216（11）：1941-1953.

[ 2 ] 呂亞青. 丹參的化學(xué)成分及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房，2007，18（12）：947-948.

[ 3 ] FU JJ， HUANG HQ， LIU JJ， et al. Tanshinone ⅡA protects cardiac myocytes against oxidative stress-triggered damage and apoptosis[J]. Eur J Pharmacol，2007，568（1/3）：213-221.

[ 4 ] ZHOU W， WANG YH. A network-based analysis of the types of coronary artery disease from traditional Chinese medicine perspective：potential for therapeutics and drugdiscovery[J]. J Ethnopharmacol，2014，151（1）：66-77.

[ 5 ] SU CY， MING QL， RAHMAN K， et al. Salvia miltiorrhiza：traditional medicinal uses， chemistry， and pharmacology[J]. Chin J Nat Med，2015，13（3）：163-182.

[ 6 ] ZHOU LM， ZUO Z， CHOW MSS. Danshen：an overview of its chemistry， pharmacology， pharmacokinetics， and clinical use[J]. J Clin Pharmacol，2005，45（12）：1345- 1359.

[ 7 ] SHANG QH，XU H，HUANG L. Tanshinone ⅡA：apromising natural cardioprotectiveagent[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2012. DOI：10.1155/2012/716459.

[ 8 ] SONG M， HANG TJ， ZHANG ZX， et al. Effects of the coexisting diterpenoidtanshinones on the pharmacokinetics of cryptotanshinone and tanshinone ⅡA in rat[J]. Eur J Pharm Sci，2007，32（4/5）：247-253.

[ 9 ] ZHAO X， LIU X， GAN LS， et al. Preparation and physicochemical characterizations of tanshinone ⅡA solid dispersion[J]. Arch Pharm Res，2011，34（6）：949-959.

[10] QIN WW， WANG B， LU XP， et al. Determination of sodium tanshinone ⅡA sulfonate in human plasma by LC-MS/MS and its application to a clinical pharmacokinetic study[J]. J Pharm and Biomed Anal，2016，121：204-208.

[11] 李素春， 劉建平， 曾昭征，等. 丹參酮ⅡA溶解滲透性以及常用輔料對(duì)其增溶促滲的研究[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19（7）：1724-1726.

[12] ZHANG WL， HE HL， LIU JP， et al. Pharmacokinetics and atherosclerotic lesions targeting effects of tanshinone ⅡA discoidal and spherical biomimetic high density lipoproteins[J]. Biomaterials，2013，34（1）：306-319.

[13] 何丹， 楊翠平， 楊林，等. 丹參酮ⅡA-聚乙烯吡咯烷酮K30固體分散體的穩(wěn)定性考察[J]. 中國(guó)藥房，2008，19（18）：1408-1409.

[14] HAO HP， WANG GJ， CUI N， et al. Identification of a novel intestinal first pass metabolic pathway：NQO1 mediated quinone reduction and subsequent glucuronidation[J].Curr Drug Metab，2007，8（2）：137-149.

[15] SOPPIMATH KS， AMINABHAVI TM， KULKARNI AR， et al. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices[J]. J Control Release，2001，70（1/2）：1-20.

[16] 車環(huán)宇， 劉明， 朱冰雅，等. 丹參酮ⅡA殼聚糖納米粒的制備及抗腫瘤活性研究[J]. 中成藥，2015，37（3）：646-649.

[17] LI Q， WANG Y， FENG NP， et al. Novel polymeric nanoparticles containing tanshinone ⅡA for the treatment of hepatoma[J]. J Drug Target，2008，16（10）：725-732.

[18] WANG Y， SONG DQ， COSTANZA F， et al. Targeted delivery of tanshinone ⅡA-conjugated mPEG-PLGA-PLL-cRGD nanoparticles to hepatocellular carcinoma[J]. J Biomed Nanotechnol，2014，10（11）：3244-3252.

[19] ZHANG X， CHEN G， WEN L， et al. Novel multiple agents loaded PLGA nanoparticles for brain delivery via inner ear administration：in vitro and in vivo evaluation[J]. Eur J Pharm Sci，2013，48（4/5）：595-603.

[20] 盧建忠， 劉婷婷， 劉冬蕊，等. 阿司匹林-β-環(huán)糊精包合物PLGA微球的制備及其質(zhì)量控制[J]. 中國(guó)藥房，2016，27（19）：2687-2689.

[21] CAI H， WEN XX， WEN L， et al. Enhanced local bioavailability of single or compound drugs delivery to the inner ear through application of PLGA nanoparticles via round window administration[J]. Int J Nanomedicine，2014，9：5591-5601.

[22] MCCLEMENTS DJ. Nanoemulsions versus microemulsions：terminology， differences， and similarities[J]. Soft Matter，2012，8（6）：1719-1729.

[23] CHANG LC， WU CL， LIU CW， et al. Preparation， characterization and cytotoxicity evaluation of tanshinone ⅡA nanoemulsions[J]. J Biomed Nanotechnol，2011，7（4）：558-567.

[24] 徐月紅，陳可奇，楊蕾. 丹參酮ⅡA自微乳釋藥系統(tǒng)的制備和性質(zhì)研究[J]. 中草藥，2008，39（5）：686-688.

[25] GUAN QX， ZHANG GY， SUN SL， et al. Enhanced oral bioavailability of puerariaflavones by a novel solid self-microemulsifyingdrug delivery system （SMEDDS） dropping pills[J]. Biol Pharm Bull，2016，39（5）：762-769.

[26] BI XL， LIU X， DI LQ， et al. Improved oral bioavailability using a solid self-microemulsifyingdrug delivery system containing a multicomponent mixture extracted from Salvia miltiorrhiza[J]. Molecules，2016，21（4）：456-470.

[27] 馬曉星， 韓翠艷， 劉暢，等. 葛根素聚合物膠束的制備及包封率的測(cè)定[J]. 中國(guó)藥房，2016，27（22）：3122-3124.

[28] ZHANG JM， LI YB， FANG XF， et al. TPGS-g-PLGA/Pluronic F68 mixed micelles for tanshinone ⅡA delivery in cancer therapy[J]. Int J Pharm，2014，476（1/2）：185- 198.

[29] CHEN FQ， ZHANG JM， HE Y， et al. Glycyrrhetinic acid-decorated and reduction-sensitive micelles to enhance the bioavailability and anti-hepatocellular carcinoma efficacy of tanshinoneⅡA[J]. Biomater Sci，2016，4（1）：167- 182.

[30] CAO YL， DING YY， ZHANG LP， et al. Preparation of surface-modified， micrometer-sized carboxymethyl chitosan drug-loaded microspheres[J]. J Appl Polym Sci，2018，135（4）：45731.

[31] PERITI P， MAZZEI T， MINI E. Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin[J]. Clin Pharmacokinet，2002，41（7）：485-504.

[32] HARRISON TS， GOA KL. Long-acting risperidone：a review of its use in schizophrenia[J]. Cns Drugs，2004，18（2）：113-132.

[33] GARBUTT JC， KRANZLER HR， OMALLEY SS， et al. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence[J]. J Am Med Assoc，2005，293（13）：1617-1625.

[34] ZHU YF， XU YN， WU CH， et al. Preparation and characterization of tanshinone ⅡA OH-PDLLA-OR microspheres[J]. J Drug Deliv Sci Technol，2016，32：43-48.

[35] DONG H， TANG GN， MA T， et al. One-step fabrication of inorganic/organic hybrid microspheres with tunable surface texture for controlled drug release application[J]. J Mater Sci Mater Med，2016，27（1）：7-14.

[36] BREITENBACH J. Melt extrusion：from process to drug delivery technology[J]. Eur J Pharm Biopharm，2002，54（2）：107-117.

[37] SERAJUDDIN ATM. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs：early promises， subsequent problems， and recent breakthroughs[J]. J Pharm Sci，1999，88（10）：1058- 1066.

[38] WANG X， MICHOEL A， MOOTER GVD. Solid state characteristics of ternary solid dispersions composed of PVP VA64， Myrj 52 and itraconazole[J]. Int J Pharm，2005，303（2）：54-61.

[39] LI J， LIU P， LIU JP， et al. Novel Tanshinone ⅡA ternary solid dispersion pellets prepared by a single-step technique：in vitro and in vivo evaluation[J]. Eur J Pharm Biopharm，2012，80（2）：426-432.

[40] LIU P， LI J， LIU JP， et al. Release behavior of tanshinone ⅡA sustained-release pellets based on crack formation theory[J]. J Pharml Sci，2012，101（8）：2811-2820.

[41] YAN HX， LI J， LI ZH， et al. Tanshinone ⅡA-loaded pellets developed for angina chronotherapy：deconvolution- based formulation design and optimization， pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation[J]. Eur J Pharm Sci，2015，76：156-164.

[42] CHEN T， YANG JH， CHEN LH. Use of ordered mesoporous silica-loaded phyto-phospholipid complex for BCS Ⅳclass plant drug to enhance oral bioavailability：a case report of tanshinoneⅡA[J]. RSC Adv，2016，116（6）：115010- 115020.

[43] LIU QY， ZHANG ZH， JIN X， et al. Enhanced dissolution and oral bioavailability of tanshinone ⅡA base by solid dispersion system with low-molecular-weight chitosan[J]. J Pharm Pharmacol，2013，65（6）：839-846.

[44] JIANG YR， ZHANG ZH， LIU SY， et al. Preparation， characterization， and in vivo evaluation of tanshinone ⅡA solid dispersions with silica nanoparticles[J]. Int J Nanomedicine，2013，8：2285-2293.

[45] 蔣艷榮，張振海，丁冬梅，等. 不同方法制備的丹參酮-多孔二氧化硅固體分散體的比較研究[J]. 中國(guó)中藥雜志，2013（19）：3271-3276.

[46] WANG XP， LI L， HUO W， et al. Characterization and stability of tanshinone ⅡA solid dispersions with hydroxyapatite[J]. Materials （Basel），2013，6（3）：805-816.

[47] 劉勛， 顧艷麗， 王瑛，等. 介孔分子篩作為藥物載體應(yīng)用于緩/控釋及靶向制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房，2017，28（34）：4885-4890.

[48] LIU X， GU YL， ZHANG BB， et al. The construction of sustained-release systems of tanshinone ⅡA and sodium tanshinone ⅡA sulfonate by SBA-15 mesoporous material[J]. J Nanosci Nanotechnol，2018. DOI：10.1166/jnn.2018. 15734.

[49] 吳妮，于潔，張峽，等. 丹參酮ⅡA/β-環(huán)糊精包合物制備工藝優(yōu)化及體外溶出性能研究[J]. 中國(guó)中藥雜志，2017，42（23）：4611-4617.

[50] LOFTSSON T， BREWSTER ME. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1.drugsolubilization and stabilization[J]. J Pharm Sci，1996，85（10）：1017-1025.

[51] WANG L， JIANG XH， XU WJ， et al. Complexation of tanshinone ⅡA with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin：effect on aqueous solubility， dissolution rate， and intestinal absorption behavior in rats[J]. Int J Pharm，2007，341（1/2）：58-67.

[52] PEPPAS NA， BURES P， LEOBANDUNG W， et al. Hydrogels in pharmaceutical formulations[J]. Eur J Pharm Biopharm，2000，50（1）：27-46.

[53] YIN YJ， WU C， WANG JL， et al. A simply triggered peptide-based hydrogel as an injectable nanocarrier of tanshinone ⅡA and tanshinones[J]. Chem Commun （Camb），2017，53（3）：529-532.

[54] ZHAO HR， WANG K， ZHAO Y， et al. Novel sustained-release implant of herb extract using chitosan[J]. Biomaterials，2002，23（23）：4459-4462.

[55] UNGER E， PORTER T， LINDNER J， et al. Cardiovascular drug delivery with ultrasound and microbubbles[J]. Adv Drug Deliv Rev，2014，72：110-126.

[56] LV YJ， CAO Y， LIP， et al. Ultrasound-triggered destruction of folate-functionalized mesoporous silica nanoparticle-loaded microbubble for targeted tumor therapy[J]. Adv Healthc Mater，2017，6（18）：1700354- 1700363.

（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-08-09）

（編輯：孫 冰）