劉昱 李瑞臻

摘要：角膜接觸鏡護理液專用于角膜接觸鏡護理，具有清潔、消毒、沖洗和保存鏡片功能，能夠物理緩解角膜接觸鏡引起的眼部不適。本文從專利申請熱點和典型專利角度出發(fā)，選擇在角膜接觸鏡護理液領(lǐng)域具有領(lǐng)先研發(fā)優(yōu)勢的博士倫公司作為研究對象，對這一領(lǐng)域當前的發(fā)展情況以及未來發(fā)展趨勢進行梳理、介紹和分析。

關(guān)鍵詞：博士倫；角膜接觸鏡；護理液

中圖分類號：R778.3 文獻標識碼：A 文章編號：1003-5168（2018）18-0055-03

Overview of Contact Lens Care Solution Developed in Bausch Lomb

LIU Yu LI Ruizhen

Abstract： Contact lens care solution is exclusively used to care contact lens， has functions of cleaning ，disinfecting，washing and preserving lenses， can physically relieve eye discomfort. This paper reviewed the patent application in the field of contact lens care solution， developed in Bausch Lomb who has a leading research and development advantage in this area， used key words and international patent classification ，then analyzed the current situation and future development trend of contact lens care solution.

Key words： Bausch Lomb； contact lens； care solution

1 概述

1.1 角膜接觸鏡護理技術(shù)的發(fā)展

角膜接觸鏡（Contact Lens），即隱形眼鏡，是根據(jù)人眼角膜的形態(tài)制成、直接附著在角膜表面的淚液層上，并且能與人眼生理相容，從而達到矯正視力、美容、治療等目的的一種特殊類型鏡片[1-2]。

健康的人體通過眼瞼、睫毛和淚液使眼睛免受致病微生物的侵害，但是在佩戴角膜接觸鏡的過程中，由于會與角膜直接接觸，如果沒有徹底殺菌，就會大大增加感染眼部疾病的概率。早期的護理系統(tǒng)過程繁雜，角膜接觸鏡消毒滅菌技術(shù)通常是利用熱輻射、紫外輻射等物理方法，或多工序的清潔、去蛋白、消毒、中和的處理過程，但是物理方法不夠便捷，過氧化氫等簡單的化學防腐劑會刺激眼睛。在20世紀80年代至90年代，多功能護理液技術(shù)得到較好的發(fā)展，各公司紛紛致力于對護理液安全性、溫和性、濕潤性、滅菌效果等各方面性能改進的研究，多功能護理液成為角膜接觸鏡最主要的消毒滅菌手段。

理想的多功能角膜接觸鏡護理液應(yīng)當具備以下特征：

（1）殺菌性好，能強效殺滅致病微生物。適合的殺菌性能是衡量護理液優(yōu)劣的最基本條件，盲目提高殺菌性能會帶來眼部的刺激和不適，而殺菌性能不足則會導致消毒不徹底。

（2）良好的清潔性，能有效去除鏡片沉積物。角膜接觸鏡的沉積物是指沉積在鏡片表面及其基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、鈣鹽、微生物和色素等。接觸鏡從接觸角膜的那一刻起，就會有沉積物不斷沉積在鏡片上，從而導致視力模糊、佩戴不適，引發(fā)一系列的并發(fā)癥。護理液應(yīng)當具有良好的去除蛋白質(zhì)、有機物、污物的功能。

（3）持久的濕潤性。在護理液中加入一些潤滑成分或保濕因子能夠提高濕潤性和佩戴舒適感，但這種成分并非越多越好，因為過于黏稠的護理液不但會影響護理液的沖洗能力，而且會降低清潔效果。

（4）毒性小，對眼部刺激輕微。護理液需要與淚液的主要成分相一致，確保具有相近的鹽分、pH值等，以避免對眼睛造成刺激。

1.2 研究目的

在角膜接觸鏡護理液這一領(lǐng)域，歐美公司占據(jù)了市場的主要份額。以該領(lǐng)域的專利申請量為例，前四名的公司博士倫、愛爾建、強生和愛爾康均為美國企業(yè)，第五名諾華為瑞士公司，第六名視康為諾華子公司，第七、八名美尼康、施樂輝分別為日本、英國企業(yè)。究其原因，首先角膜接觸鏡消毒滅菌技術(shù)的發(fā)展依托于角膜接觸鏡技術(shù)，歐美國家，特別是美國，一直在角膜接觸鏡領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先水平，因勢利導，以護理液為主的研發(fā)和專利申請也占據(jù)主導地位。其次，這一領(lǐng)域申請人的國別分布，以護理液為主的研發(fā)、生產(chǎn)過程同醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)相近，美國、瑞士、日本、英國、德國等傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)強國的科研環(huán)境、人才隊伍、生產(chǎn)經(jīng)驗等因素為角膜接觸鏡消毒滅菌技術(shù)的發(fā)展提供了優(yōu)渥的土壤。

博士倫公司目前年度營業(yè)額近20億美元，產(chǎn)品銷往全球100余個國家，在接觸鏡消毒滅菌護理液的自主研發(fā)方面全球領(lǐng)先，對該公司這一領(lǐng)域發(fā)展進程的分析能夠反映這一領(lǐng)域整體的技術(shù)發(fā)展趨勢和現(xiàn)狀。以下將從專利角度，對該公司在這一領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)和研發(fā)熱點進行梳理、介紹和分析。

2 博士倫公司角膜接觸鏡護理液專利技術(shù)綜述

2.1 博士倫公司角膜接觸鏡護理液專利申請總體情況

分析1980—2016年博士倫公司在角膜接觸鏡護理液領(lǐng)域的申請量可知：1980—1996年，年申請量較少，在1～3件范圍內(nèi)波動；1997—2014年，雖然也存在低谷，但是整體上申請量較大，平均年申請量10余件，是其核心技術(shù)的發(fā)展時期。1997—2004年博士倫公司的主要技術(shù)目標國涵蓋美國、日本、加拿大、澳大利亞、中國等。

2.2 博士倫公司角膜接觸鏡護理液領(lǐng)域研發(fā)脈絡(luò)與熱點分析

在技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)方面，20世紀80年代博士倫公司僅針對滅菌性能進行研究；20世紀90年代針對清潔、去蛋白功能進行研究；在2000—2009年這一時期，滅菌性能和清潔性能的研發(fā)日趨完善，專利申請趨向于多元化，更多新組合物的嘗試應(yīng)用使得研發(fā)在濕潤性、免揉搓和舒適度等方面均取得了質(zhì)的提升；2010年以來，是技術(shù)的成熟期，專利申請量呈現(xiàn)下降趨勢，研發(fā)方向轉(zhuǎn)變?yōu)楦哚槍π缘难鄄考膊≥o助治療。

2.2.1 1980—1989年。在這一時期的研發(fā)，方向較為單一，主要為抗菌性能的提升。

雙胍類抗菌成分。US19810242964A涉及接觸鏡清潔消毒液，由下列成分組成：質(zhì)量比為0.005%～0.01%的雙氯苯雙胍己烷，質(zhì)量比為0.035%的兩性表活（I），質(zhì)量比為0.002%～15%的非離子表活，HLB 12.4～18.8（I）。以及US19830566833A涉及雙胍類接觸鏡保存消毒液、US19840680450涉及由聚六甲撐雙胍和緩沖液組成的保存組合物。此類專利，系統(tǒng)性地提出了雙胍類化合物或聚合物作為抗菌成分所能達到的廣譜效果，成為后期護理液發(fā)展過程中最重要的抗菌成分。

此外，US19820418351A涉及二甲基二烯丙基氯化銨均聚物，AU7741981D涉及戊二醛消毒溶液，此類專利旨在拓展滅菌成分，但是這兩種成分在之后的技術(shù)發(fā)展中均被淘汰。

2.2.2 1990—1999年。這一時期的申請量較上一時期有所提升。主要改進方向是清潔性和免揉搓功能。

（1）清潔性：US19970846403A涉及抑制蛋白在瞼內(nèi)鏡片上沉積的組合物和方法，提供一種抑制蛋白沉積物在瞼內(nèi)鏡片上形成的瞼內(nèi)鏡片水溶液，其中的多季銨離子聚合物表現(xiàn)出優(yōu)良的蛋白結(jié)合抑制作用并可滿足細胞毒性測試方法的安全標準。US19970796400A涉及處理接觸鏡的組合物，利用生化酶除蛋白，短脂肪鏈的吡咯烷酮溶解蛋白質(zhì)且便于在水中的分散。WO1996US08055涉及接觸鏡清潔方法，利用磺酸鹽聚合物快速除蛋白。

（2）免揉搓：US19980190509A涉及利用季化羥乙基纖維素和聚合雙胍對角膜接觸鏡片進行消毒。WO1998US23818涉及用二（雙）胍和聚合雙胍對接觸鏡片進行消毒。

2.2.3 2000—2009年。從總體申請量方面來說，這一時期較上一時期取得了突出的進展。研發(fā)方向呈現(xiàn)多元化態(tài)勢，比較有代表性的熱點方向是舒適度的提升。

（1）舒適度的提升——抑制接觸鏡吸附陽離子

US2004258558A1涉及防止生物材料攝入防腐劑。抑制接觸鏡吸附陽離子，質(zhì)量分數(shù)為1×10-7～2×10-5的雙胍抗微生物劑；質(zhì)量比為0.05%～2.5%的緩沖劑，選自硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽、氨基三丁醇以及它們的混合物；質(zhì)量比為0.01%～15%的表面活性劑；一種或多種張力調(diào)節(jié)劑，其濃度足以提供200～400mOsm/kg的溶液重量克分子滲透濃度；質(zhì)量比為0.01%～10%的陽離子多糖。

US20020198819A涉及一種用于包裝接觸鏡片的新型改良溶液和涉及用該溶液處理接觸鏡片以提高鏡片在佩戴時的舒適性的方法。包裝溶液中包含某些含有聚氧化烯共聚物和具有4 000～30 000分子量的非離子型表面活性劑。此類表面活性劑在延長的時間期間內(nèi)保留在未使用過的鏡片的表面上，產(chǎn)生了能在眼中持久的表面改性，從而提高舒適性能。

（2）多元化發(fā)展

例如，US20010916455A，US2001000932356提供含有環(huán)糊精的護理液以分別達到防止護理液與聚乙烯包裝材料和水凝膠結(jié)合的技術(shù)效果。

2.2.4 現(xiàn)狀：2010年至今。這一時期的申請量較上一時期呈現(xiàn)斷層式的減少，分析原因，一方面是由于該技術(shù)的發(fā)展日趨完善，另一方面推測與博士倫公司內(nèi)部結(jié)構(gòu)整改、體制變化導致的經(jīng)營方向、科研方向變化有關(guān)。在這一時期的研發(fā)，比較有代表性的熱點方向是輔助疾病治療。

（1）針對干眼癥——天然蠟衍生物的應(yīng)用：CN105188779A涉及式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物和眼用組合物以及包含所述式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物的隱形眼鏡護理溶液，其中R是—H，—CH3，—C2H5，—OH及—CH2OH；m是2，3，4，5或6；若m是2或3，則n是8至110的整數(shù)，并且若m是4，5或6，則n是6至60的整數(shù)。優(yōu)選的天然蠟是蜂蠟、羊毛脂、荷荷巴或者PEG化的羊毛脂或荷荷巴。還涉及治療患有干眼癥的患者的方法，該方法包括指示患者施用一或多滴的包含式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物的眼用組合物的滴眼劑。衍生的氮/胺天然蠟的組合（特別是與透明質(zhì)酸或羥丙基瓜爾膠的組合）可用于穩(wěn)定淚液膜的脂質(zhì)的薄層，從而最小化水分從眼表面的蒸發(fā)損失。與之相似的，CN104136005A涉及含有烷氧基化天然蠟的眼科組合物，其包含質(zhì)量比為0.005%～2.0%的選自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蠟。該組合物同樣能夠在護理接觸鏡的同時達到治療干眼癥的技術(shù)效果。

（2）針對角膜上皮損傷：角膜上皮是眼內(nèi)外之間的屏障，出現(xiàn)上皮功能障礙是由于肌動蛋白絲裂解及緊密連接蛋白（如ZO-1、封閉蛋白occludin及ZO-2）的分解造成的，會導致眼部刺激和感染。

US2010178317A1涉及一種對角膜上皮有益的多功能鏡片保養(yǎng)液（MPS A），其包括質(zhì)量比為0.005%～1%的陰離子生物聚合物，以及選自質(zhì)量分數(shù)為5×10-7～2×10-6的聚六亞甲基雙胍、質(zhì)量分數(shù)為5×10-7～3×10-6的聚四級銨-1、質(zhì)量分數(shù)為1×10-6～4×10-6的阿立西定（alexidine）及其任意混合物組成的抗微生物組分。共聚焦激光掃描顯微成像中不同濃度下，MPSA與市售的MPSB、MPSC、MPSD、MPSE分別作用于角膜上皮細胞后的對比，箭頭表示對細胞間連接的破壞作用。本申請所述MPSA不會破壞角膜屏障功能。

3 結(jié)論

通過上述分析可見，目前角膜接觸鏡消毒滅菌領(lǐng)域在最基本的殺菌性、清潔性、濕潤性和低刺激性方面的研究已經(jīng)取得了巨大的進展，基本能夠滿足市售護理液和使用人群的需求，能為用戶提供安全、舒適的使用感受。當前，新的發(fā)展熱點可能集中于對“多功能”的進一步拓展，例如更具有針對性地預(yù)防治療干眼癥、角膜上皮損傷等眼部疾病。

事實上，角膜接觸鏡消毒滅菌護理產(chǎn)品并不是嚴格意義上的處方或非處方藥品，其最初僅僅是一種貯存隱形眼鏡的介質(zhì)。然而，隨著角膜接觸鏡整體技術(shù)的發(fā)展變革，人們對生活質(zhì)量要求的提高和對眼部疾病的重視程度的提升，對角膜接觸鏡消毒滅菌護理產(chǎn)品的研發(fā)提出了更高的要求，其預(yù)估的發(fā)展方向漸漸趨向于層層嚴格把關(guān)的藥品研發(fā)過程。特別是幾次重大的相關(guān)產(chǎn)品召回事件過后，該技術(shù)的發(fā)展必須也必然將“安全”二字作為發(fā)展過程中的一種長鳴的警示。技術(shù)的革新、功能的開發(fā)固然重要，而在取得革新的過程中，對使用安全性的效果驗證必不可少，且值得放在更加重要的位置。

參考文獻：

[1] GB 19192—2003隱形眼鏡護理液衛(wèi)生要求[S].北京：中國標準出版社，2003：2.

[2] 王育良，李凱.眼視光學[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008.