任亮 任翔 劉金寶 朱吾元 杜鋼軍

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2479-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.08

摘 要 目的：研究大蒜素對模型小鼠的抗炎性痛作用及機制。方法：50只BALB/c小鼠隨機分為模型組（等體積0.9%氯化鈉溶液）、阿司匹林組（200 mg/kg）和大蒜素高、中、低劑量組（40、20、10 mg/kg），每組10只；均灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3 d。末次給藥1 h后給予小鼠腹腔注射0.7%冰醋酸溶液（0.2 mL）建模，記錄建模15 min內其扭體反應次數(shù)。分組與給藥同上，末次給藥1 h后給予小鼠左后足底皮下注射1.5%甲醛溶液（25 μL）建模，記錄建模后0～10 min（第Ⅰ時相）和10～60 min（第Ⅱ時相）時小鼠累計舔足時間。分組與給藥同上，末次給藥1 h后給予小鼠右耳廓正反兩面均勻涂抹二甲苯（30 μL）建模，建模2 h后測定小鼠耳廓腫脹度，以兩耳質量差值為耳廓腫脹度，并計算耳廓腫脹抑制率。50只BALB/c小鼠隨機分為空白對照組（等體積0.9%氯化鈉溶液）、模型組（等體積0.9%氯化鈉溶液）和大蒜素高、中、低劑量組（40、20、10 mg/kg），每組10只；均灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3 d。末次給藥20 min后給予小鼠足趾皮下注射1%角叉菜膠0.9%氯化鈉溶液（30 μL）建模，分別于建模前及建模1、3、5 h后測定小鼠足趾容積，以建模前后小鼠足趾容積差值為足趾腫脹度；測定超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性和丙二醛（MDA）含量以及總抗氧化能力（T-AOC）水平；采用Western blot法檢測核轉錄因子κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）蛋白表達。結果：與模型組比較，阿司匹林組和大蒜素高、中劑量組小鼠扭體反應次數(shù)均顯著減少；第Ⅰ時相時大蒜素高、中劑量組和第Ⅱ時相時阿司匹林組及大蒜素高、中劑量組小鼠累計舔足時間均顯著縮短；阿司匹林組和大蒜素高劑量組小鼠耳廓腫脹度均顯著降低；建模1、3 h后大蒜素高、中劑量組和建模5 h后大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹度均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。與空白對照組比較，模型組小鼠足趾腫脹組織中SOD、GSH-Px活性均顯著減弱，MDA含量顯著增加，T-AOC水平顯著降低，NF-κB、TNF-α、IL-1β蛋白表達均顯著增強，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；與模型組比較，大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹組織中SOD、GSH-Px活性均顯著增強，MDA含量顯著減少，且大蒜素高、中劑量組小鼠T-AOC水平均顯著升高，同時大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹組織中NF-κB、TNF-α、IL-1β蛋白表達均顯著減弱，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01）。結論：大蒜素對模型小鼠炎性痛有一定的緩解作用，其機制與抗氧化應激反應和抑制NF-κB信號通路有關。

關鍵詞 大蒜素；炎性痛；氧化應激；核轉錄因子κB；腫瘤壞死因子α；白細胞介素1β

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the mechanism of anti-inflammatory pain effect of allicin in model mice. METHODS： Totally 50 BALB/c mice were randomly divided into model group （constant volume of 0.9% sodium chloride solution），aspirin group （200 mg/kg），allicin high-dose，medium-dose and low-dose groups （40，20，10 mg/kg），with 10 mice in each group. They were given relevant medicine intragastrically，once a day，for consecutive 3 d. One hour after last medication，they were given intraperitoneal injection of 0.7% glacial acetic acid solution （0.2 mL）； the times of writhing response were recorded with in 15 min after modeling. Grouping and administration were same as above； 1 h after last medication，mice were given subcutaneous injection of 1.5% formaldehyde solution （25 μL） via left back toe； accumulative licking time of mice were recorded 0-10 min （time phaseⅠ） and 10-60 min （time phaseⅡ） after modeling. Grouping and administration were same as above； 1 h after last medication，mice were given xylene （30 μL） on both sides of right ear； the degree of auricular swelling of mice was determined 2 h after modeling. The mass difference of two ears was regarded as the degree of auricular swelling and then the inhibitory rate of swelling was calculated in mice. Totally 50 BALB/c mice were randomly divided into blank control group （constant volume of 0.9% sodium chloride solution），model group （constant volume of 0.9% sodium chloride solution） and allicin high-dose，medium-dose and low-dose groups （40，20，10 mg/kg），with 10 mice in each group. They were given relevant medicine intragastrically，once a day，for consecutive 3 d. Twenty minutes after last medication，mice were given subcutaneous injection of 1% carrageenan 0.9% sodium chloride solution （30 μL） via toe. Toe volume of mice was determined before modeling and 1，3，5 h after modeling. The difference of toe volume in mice was regarded as the degree of toe swelling. The activities of SOD and GSH-Px，contents of MDA，and level of T-AOC were determined. The expression levels of NF-κB，TNF-α and IL-1β protein were detected by Western blotting. RESULTS： Compared with model group，the times of writhing response were decreased significantly in aspirin group，allicin high-dose and medium-dose groups. The licking time of mice was shortened significantly in allicin high-dose and medium-dose group at time phaseⅠ， aspirin group，allicin high-dose and medium-dose at time phase Ⅱ. The degree of auricular swelling was decreased significantly in aspirin group and allicin high-dose group. The degree of paw swelling was decreased significantly in allicin high-dose and medium-dose groups 1，3 h after modeling， in allicin high-dose group 5 h after modeling，with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. Compared with blank control group，the SOD and GSH-Px activities，level of T-AOC in paw swelling tissue of mice were decreased significantly in model group，while MDA content，the protein expression of NF-κB，TNF-α and IL-1β were increased significantly，with statistical significance （P<0.01）. Compared with model group，SOD and GSH-Px activities in paw swelling tissue of mice were increased， while MDA content were decreased of allicin high-dose group and the activity of T-AOC in allicin high-dose and medium-dose groups were increased significantly； the protein expression of NF-κB，TNF-α and IL-1β in paw swelling tissue of mice were decreased significantly in allicin high-dose，and medium-dose groups，with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Allicin has certain anti-inflammatory pain effects，and its mechanism may be related to anti-oxidative stress and inhibition of NF-κB signaling pathway.

KEYWORDS Allicin； Inflammatory pain； Oxidative stress； NF-κB； TNF-α； IL-1β

炎性痛是臨床常見的病理性疼痛，多數(shù)是由于機體受到創(chuàng)傷、感染等損傷導致外周組織出現(xiàn)炎癥反應時誘發(fā)的疼痛，其中痛覺過敏、痛覺超敏和自發(fā)性疼痛是其主要臨床特征[1-2]。有研究報道，核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路是調控炎性痛的重要信號通路[3]，當機體受損或出現(xiàn)氧化應激反應時，炎癥因子[如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）等]大量釋放，從而激活NF-κB信號通路，而活化的NF-κB會進入細胞核，參與和促進炎癥因子的復制、轉錄和翻譯等一系列過程，使炎癥因子生成進一步增多，從而加重和放大疼痛感受[4]。目前，炎性痛治療藥物主要有解熱鎮(zhèn)痛藥等，但上述藥物對炎性痛的緩解和治療效果并不理想，且存在易成癮、誘發(fā)消化道潰瘍等諸多不良反應[5]。

大蒜素是從百合科蔥屬植物大蒜、洋蔥中提取的含硫有機化合物，具有抗菌、抗腫瘤、抗消化性潰瘍、抗氧化應激等作用，并且可改善記憶、調節(jié)免疫、保護缺血心肌等[6]。本研究通過冰醋酸致小鼠扭體模型、甲醛致小鼠足底疼痛模型、二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型及角叉菜膠致小鼠足趾腫脹模型，觀察大蒜素抗炎性痛的作用，并探討其作用機制，以為其臨床應用提供實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

AL104型電子分析天平（上海精密儀器儀表有限公司）；BW-PVM802型足趾容積測量儀（上海軟隆科技發(fā)展有限公司）；759S型紫外-可見分光光度計（上海棱光技術有限公司）；TGL-16型臺式高速冷凍離心機（湖南湘儀離心機儀器有限公司）；SIM-FI40AY65型制冰機（日本Sanyo公司）；Mimi-PROTEAN? Tetra Cell聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）儀、Mini TBL轉移電泳儀、ChemDOCTM XRS凝膠成像儀（美國Bio-Rad公司）；XW-80型旋渦混合器（上海楚定分析儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

大蒜素注射液（上海禾豐制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31022371，批號：1409151，規(guī)格：2 mL ∶ 30 mg）；阿司匹林片（哈藥集團制藥總廠，批準文號：國藥準字H23021186，批號：1510283，規(guī)格：0.5 g/片）；角叉菜膠（美國Sigma公司，批號：122K14456）；超氧化物歧化酶（SOD）檢測試劑盒（批號：20151212）、丙二醛（MDA）檢測試劑盒（批號：20151220）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）檢測試劑盒（批號：20160115）、總抗氧化能力（T-AOC）檢測試劑盒（批號：20151225A）、均購自南京建成生物工程研究所；兔抗鼠NF-κB、TNF-α、IL-1β、β-actin抗體和辣根過氧化物酶（HRP）標記羊抗兔二抗、BCA蛋白定量試劑盒、SDS-PAGE凝膠配制試劑盒（批號：152680）、彩色預染蛋白Marker（批號：151225）、RIPA組織裂解液、蛋白上樣緩沖液（2×）、聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（0.45 μm，批號：13B02C22）、超敏ECL化學發(fā)光液（批號：151220）均購自武漢博士德生物工程有限公司；其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 動物

SPF級BALB/c小鼠，4～6周齡，雌雄兼半，體質量18～22 g，購自鄭州大學實驗動物中心[動物生產許可證號：SCXK（豫）2015-0001]。標準條件飼養(yǎng)1周，自由進食、飲水，環(huán)境溫度（22±2）℃、相對濕度65%～70%，人工黑暗和光照交替。

2 方法

2.1 冰醋酸致小鼠扭體反應實驗

50只BALB/c小鼠隨機分為模型組（等體積0.9%氯化鈉溶液）、阿司匹林組（200 mg/kg）[7]和大蒜素高、中、低劑量組（40、20、10 mg/kg）[8]，每組10只（雌雄兼半）；灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3 d。末次給藥1 h后，給予小鼠腹腔注射0.7%冰醋酸溶液（0.2 mL）建模，記錄建模15 min內小鼠出現(xiàn)的扭體次數(shù)（腹部內陷、軀干和后肢拉伸或臀部抬起等行為改變即為扭體反應）。同時計算小鼠扭體反應抑制率，扭體反應抑制率（%）=（模型組扭體次數(shù)均值-用藥組扭體次數(shù)均值）/模型組扭體次數(shù)均值×100%[9]。

2.2 甲醛致小鼠足底痛實驗

動物分組及給藥同“2.1”項下操作。末次給藥1 h后，給予小鼠左后足底皮下注射1.5%甲醛溶液（25 μL）建模，記錄建模后0～10 min（第Ⅰ時相，早發(fā)相）和>10～60 min（第Ⅱ時相，遲發(fā)相） 兩個時間段小鼠累計舔足時間[9]。

2.3 二甲苯致小鼠耳廓腫脹實驗

動物分組及給藥同“2.1”項下操作。末次給藥1 h后，給予小鼠右耳廓正反兩面均勻涂抹二甲苯（30 μL）建模，建模2 h后將小鼠頸椎脫臼處死，剪下雙耳，用7 mm打孔器取下左右耳廓同一部位的耳片并稱定質量，兩耳片質量差值即代表耳廓腫脹度[9]。同時計算小鼠耳廓腫脹抑制率，耳廓腫脹抑制率（%）=（模型組耳廓腫脹度-用藥組耳廓腫脹度）/模型組耳廓腫脹度×100%[9]。

2.4 角叉菜膠致小鼠足趾腫脹實驗

50只BALB/c小鼠隨機分為空白對照組（等體積0.9%氯化鈉溶液）、模型組（等體積0.9%氯化鈉溶液）和大蒜素高、中、低劑量組（40、20、10 mg/kg），每組10只（雌雄兼半）；灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3 d，末次給藥20 min后，給予右后足足趾皮下注射1%角叉菜膠0.9%氯化鈉溶液（30 μL）建模，分別于建模前及建模1、3、5 h后測定小鼠足趾容積，以建模前后小鼠足趾容積差值為足趾腫脹度[9]。按試劑盒說明書操作，測定SOD、GSH-Px活性和MDA含量以及T-AOC水平。采用Western blot法檢測NF-κB、TNF-α、IL-1β蛋白表達：頸椎脫臼處死小鼠后迅速取下足趾腫脹組織，并放入盛有適量液氮的研缽中，充分研磨均勻，加入1 mL RIPA裂解液混勻并轉移至1.5 mL離心管中繼續(xù)裂解，30 min后于4 ℃下12 000 r/min離心20 min，取上清液即為蛋白提取液；加入等體積蛋白上樣緩沖液（2×）于沸水浴中進行蛋白變性，之后取25 μL進行SDS-PAGE凝膠電泳、轉膜、封閉及抗體孵育等，加超敏ECL化學發(fā)光液于凝膠成像儀下顯影拍照，以目標蛋白條帶與β-actin條帶灰度值之比進行半定量分析。

2.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用 x±s表示，兩組間數(shù)據(jù)比較用LSD檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 大蒜素對模型小鼠扭體反應的影響

與模型組比較，阿司匹林組和大蒜素高、中劑量組小鼠扭體反應次數(shù)均顯著減少，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；3組小鼠扭體反應抑制率分別為74.88%、51.66%、27.01%，詳見表1。

3.2 大蒜素對模型小鼠疼痛反應的影響

與模型組比較，第Ⅰ時相時大蒜素高、中劑量組和第Ⅱ時相時阿司匹林組及大蒜素高、中劑量組小鼠累計舔足時間均顯著縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.3 大蒜素對模型小鼠耳廓腫脹的影響

與模型組比較，阿司匹林組和大蒜素高劑量組小鼠耳廓腫脹度均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；2組小鼠耳廓腫脹抑制率分別為62.43%、44.65%，詳見表3。

3.4 大蒜素對角叉菜膠致小鼠足趾腫脹的影響

空白對照組小鼠足趾無腫脹，模型組小鼠足趾腫脹。與模型組比較，建模1、3 h后大蒜素高、中劑量組和建模5 h后大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹度均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表4。

3.5 大蒜素對模型小鼠足趾腫脹組織中氧化應激指標的影響

與空白對照組比較，模型組小鼠足趾腫脹組織中SOD、GSH-Px活性均顯著減弱，MDA含量顯著增加，T-AOC水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。與模型組比較，大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹組織中SOD、GSH-Px活性均顯著增強，MDA含量顯著減少，且大蒜素高、中劑量組小鼠T-AOC水平均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表5。

3.6 大蒜素對模型小鼠足趾腫脹組織中NF-κB、TNF-α和IL-1β蛋白表達的影響

與空白對照組比較，模型組小鼠足趾腫脹組織NF-κB、TNF-α、IL-1β蛋白表達均顯著增強，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。與模型組比較，大蒜素高劑量組小鼠足趾腫脹組織中NF-κB、TNF-α、IL-1β蛋白表達均顯著減弱，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見圖1、表6。

4 討論

炎性痛通常是由于創(chuàng)傷、感染導致組織器官出現(xiàn)炎癥性損傷，釋放炎癥因子而引起的疼痛[10]。在研究炎性痛發(fā)病機制和相關治療藥物篩選工作中，往往需要用多種動物模型進行實驗。本研究發(fā)現(xiàn)，40、20 mg/kg大蒜素可顯著減少冰醋酸致小鼠扭體反應次數(shù)和縮短甲醛致小鼠足底疼痛誘導的累計舔足時間，降低角叉菜膠致小鼠足趾腫脹的程度；40 mg/kg大蒜素還能顯著降低二甲苯致小鼠耳廓腫脹的程度。上述結果提示，大蒜素對炎性痛具有較好的緩解作用。

發(fā)生炎癥反應時，損傷組織可產生大量自由基，從而誘發(fā)氧化應激反應，出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等臨床癥狀，因此，抑制機體的氧化應激反應可緩解炎性痛[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，40 mg/kg大蒜素可顯著增強模型小鼠足趾腫脹組織中SOD、GSH-Px活性，減少MDA含量，升高T-AOC水平，提示大蒜素可能通過抗氧化應激反應緩解炎性痛。

炎癥介質和細胞因子在炎性痛的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[13-14]。如單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等產生的TNF-α，其不僅具有很強的促炎活性及免疫調節(jié)作用，還可刺激損傷組織細胞釋放IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等炎癥因子，引起一系列炎癥反應并放大和加重這一過程[15]。炎癥早期重要的促炎因子IL-1β 是由巨噬細胞、淋巴細胞分泌的細胞因子，能與TNF-α 共同激活諸多免疫細胞和炎癥細胞，促進炎癥的發(fā)生發(fā)展和調控、誘導其他炎癥因子的分泌與釋放[16]。NF-κB信號通路與上述炎癥因子的關系如下：當細胞受到炎癥介質刺激時，NF-κB信號通路被激活，轉錄因子NF-κB進入細胞核，啟動靶基因（TNF-α、IL-6、IL-1β等）轉錄，誘導TNF-α、IL-1β等炎癥因子持續(xù)或過度表達，使炎性痛持續(xù)發(fā)生或不斷放大[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，40 mg/kg大蒜素可顯著下調模型小鼠足趾腫脹組織中NF-κB、TNF-α和IL-1β蛋白表達，提示大蒜素抗炎性痛機制與抑制NF-κB信號通路有關。

由于目前尚無作用靶點及效應與大蒜素完全一致的藥物作為陽性對照藥物，本研究選擇了抗炎性痛首選藥物阿司匹林作為陽性對照藥物，實驗結果驗證了大蒜素對炎性痛有較好的緩解作用，而這也表明本研究所用的動物模型是合理的。但在進行相關機制研究時，考慮到阿司匹林抗炎性痛的作用靶點為環(huán)氧化酶，其機制與大蒜素不一致，所以筆者在參閱了相關文獻[9]后，未將阿司匹林作為陽性對照藥物納入比較，且在進行NF-κB信號通路檢測時只采用了Western blot法進行初步的數(shù)量研究，希望以上不足能在今后的研究中逐步完善。

綜上所述，大蒜素對模型小鼠炎性痛有一定的緩解作用，其機制與抗氧化應激反應和抑制NF-κB信號通路有關。

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（收稿日期：2017-11-18 修回日期：2018-03-15）

（編輯：張 靜）