馮青 鄭紅英

摘要目的：觀察復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療不同分期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床效果及不良反應(yīng)。方法：招募2015年5月至2016年12月青海省西寧市第三人民醫(yī)院收治的確診老年晚期NSCLC患者80例，隨機(jī)分成觀察組和對照組，各40例。根據(jù)肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)分為對照組III期189例、對照IV期21例，觀察組III期20例、觀察組IV期20例。對照組患者給予吉西他濱+順鉑化療方案，觀察組在此化療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液。治療2周期后比較2組的腫瘤控制情況及化療毒理反應(yīng)。結(jié)果：對照組不同期患者的有效率和控制率差異均無顯著性（χ2=0178 8，P=0672 4>005；χ2=0058 5，P=0808 9>005）。2組III和IV期患者間有效率和控制率比較也均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005）。觀察組不同分期比較，III期患者不良反應(yīng)患者數(shù)較少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），對照組兩期不良反應(yīng)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005）。觀察組III期和IV期的各不良反應(yīng)人數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合治療在一定程度上提高了老年晚期NSCLC患者的抗腫瘤效果，可有效地減輕化療過程中的不良反應(yīng)，在提高患者的生命質(zhì)量上具有積極作用，值得臨床推廣使用和進(jìn)一步觀察。

關(guān)鍵詞復(fù)方苦參注射液；吉西他濱聯(lián)合順鉑；不同分期非小細(xì)胞肺癌

Clinical Evaluation of Compound Kushen Injection Combined with GP in the Treatment

of Patients with Different Stages of Nonsmall Cell Lung Cancer

Feng Qing， Zheng Hongying

（Third People′s Hospital of Qinghai， Xining 810005， China）

AbstractObjective：To observe the shortterm efficacy and safety of compound Kushen injection combined with gemcitabine plus cisplatin in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Methods：Eighty patients with advanced nonsmall cell lung cancer （NSCLC） in our hospital were enrolled in this study from May 2015 to December 2016. They were randomly divided into observation group and control group， with 40 patients in each group. According to the international stage of lung cancer， The control group had 19 patients with stage III and 21 patients with stage IV， and the study group had 20 patient with stage III and stage IV respectively. The patients in the control group were given gemcitabine combined with cisplatin （GP） chemotherapy regimen. The study group was treated with compound Kushen injection on the basis of chemotherapy. After 2 cycles of treatment， tumor control and chemotherapy adverse reactions of two groups were compared. Results：There was no significant difference in the effective rate and control rate of patients with different stages in the control group （χ2=0178 8， P=0672 4>005； χ2=0058 5， P=0808 9>005）. There was no significant difference in the effective rate and control rate of III and IV stage patients between the two groups （P>005）. Compared with patients with different stages in study group， the number of patients with III stage who had toxic reaction was less， but there was no significant difference （P>005）. There was no significant difference in the number of toxic reactions between two stages in the control group （P>005）. The number of toxic reactions of III and IV stage patients in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<005）. Conclusion：Combination therapy of compound Kushen injection can improve the antitumor effect of advanced nonsmall cell lung cancer in elderly patients， which can effectively reduce the side effects of chemotherapy and improve the quality of life of patients. It is worthy of clinical use and further observation.

Key WordsCompound Kushen injection； Gemcitabine combined with cisplatin； Different stages of nonsmall cell lung cancer

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.028

不健康的生活習(xí)慣（如吸煙）和環(huán)境的污染（如工業(yè)廢氣）促使肺癌成為我國發(fā)病率和死亡率上升最快的癌癥[1]。非小細(xì)胞肺癌（Nonsmallcell Lung Cancer，NSCLC）發(fā)病率占肺癌的80%，65歲以上患者患病風(fēng)險更大，一半患者發(fā)現(xiàn)患癌時已處于中晚期，錯過手術(shù)治療的最佳機(jī)會[2]。NSCLC多采用搭配鉑類的兩藥合用的化療方案[3]，其中吉西他濱+順鉑方案（GP方案）被NCCN指南推薦為最有效并且不良反應(yīng)比較溫，但老年患者由于腎功能耐受較差，導(dǎo)致療效較差或產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]。復(fù)方苦參注射液在中醫(yī)扶正祛邪基礎(chǔ)上組方而成，諸藥配伍，具有活血止痛、清熱燥濕、解毒散結(jié)的功效[5]。目前復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療不同分期非小細(xì)胞肺癌患者尚未研究，本研究招募80例確診為老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，主要包括III、IV期，治療2周期后分析各分期患者腫瘤控制情況及化療不良反應(yīng)。

1資料與方法

11一般資料招募本院2015年5月至2016年12月確診的老年晚期NSCLC患者80例，其中男42例，女38例，平均年齡（632±51）歲。80例確診的老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)為對照組共40例，男20例，女20例；平均年齡（613±62）歲和觀察組共40例，男19例，女21例；平均年齡（642±43）歲。所有患者按2010年UICC修訂的肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)。見表1。對2組患者進(jìn)行分期分組，根據(jù)肺癌TNM分期（UICC2009版）III期包括IIIa：T1-2N2M0，T3N1-2M0，T4N0-1M0；IIIb：T4N2M0，TanyN3M0；IV期：TanyNanyM1。對照組III期18例、對照組IV期21例；觀察組III期20例、對2組照研究IV期20例。所有患者志愿參與本研究，并簽訂知情同意書。各組平均年齡、鱗癌人數(shù)、腺鱗癌人數(shù)及KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），具有可比性。見表2。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)體格檢查：最常見的癥狀為咳嗽、咯血、胸痛、胸腔積液等，部分患者或出現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大、骨痛等癥狀?？蛇M(jìn)一步依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》，經(jīng)X線片、CT、纖維支氣管鏡活檢、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺、手術(shù)探查活檢確診為原發(fā)性支氣管非小細(xì)胞肺癌。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）初診者1個月內(nèi)未進(jìn)行其他抗腫瘤治療或復(fù)治患者以前僅接受過一種化療方案（不含吉西他濱）的治療。2）病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；3）KPS評分≥70分，CT測得病灶表1肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)分期Tx原發(fā)腫瘤大小無法測量；或痰脫落細(xì)胞、或支氣管沖洗液中找到癌細(xì)胞，但影像學(xué)檢查和支氣管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤TO沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)Tis原位癌T1原發(fā)腫瘤≤3 cmT1a原發(fā)腫瘤≤2 cmT1b原發(fā)腫瘤>2 cm，≤3 cmT2腫瘤累及主支氣管，但距離隆突3 cm；累及臟層胸膜；部分肺不張T2a腫瘤>3～5 cmT2b腫瘤>5～7 cmT3腫瘤>7 cm，累及胸壁、橫膈、心包、縱隔胸膜或主支氣管（距隆突<2 cm，但未及隆突）；全肺不張；原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)分離的癌結(jié)節(jié)。T4侵及縱隔、心臟、大血管、隆突、氣管、食管或椎體；原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)分離的癌結(jié)節(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）分期Nx淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無法判斷。

NO無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N1同側(cè)支氣管、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N2同側(cè)縱隔、隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N3對側(cè)縱隔和、對側(cè)肺門、前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）分期Mx無法評價有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

M1a胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）、原發(fā)腫瘤對側(cè)肺葉出現(xiàn)分離的癌結(jié)節(jié)。

Mlb有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）

表22組基本資料比較組別男（例）女（例）平均年齡（歲）鱗癌（例）腺鱗癌（例）KPS評分（≥80）（例）觀察組（n=40）2020613±6230522III期（n=20）1010618±5213210IV期（n=20）1010634±9317312對照組（n=40）2119642±4331523III期（n=19）109663±2115310IV期（n=21）1110632±3516213

表3抗腫瘤藥急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO）項(xiàng)目0度I度II度III度IV度WBC（×109/L）≥40303920291019<10HB（g/L）≥1109510980946579<65便秘?zé)o輕度中度腹脹腹脹嘔吐惡心無惡心嘔吐，可控制頻繁嘔吐，需治療頻繁嘔吐，難以控制脫發(fā)無輕度中度重度脫光

長徑≥10 mm；4）心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、骨髓功能基本正常。

14排除標(biāo)準(zhǔn)過敏體質(zhì)、造血功能嚴(yán)重障礙者、療效觀測部位合并放療。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)入選患者中途因故或不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，即未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，作為脫落病例。此外，出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床研究者。

16治療方法對照組采用晚期NSCLC常規(guī)方案GP方案化療。吉西他濱（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123341）1 000 mg/m2，靜滴，第1、8天；順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056422）60 mg/m2，靜滴，第1～2天。第3周重復(fù)，4周為1個周期，連續(xù)觀察2個周期。觀察組在上述化療同時以及期間，同時辨證給與加減加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231）1 520 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)2周為1周期，連續(xù)觀察2個周期。

17觀察指標(biāo)2周期結(jié)束后，通過CT監(jiān)測及評估患者肺部原發(fā)腫瘤病灶，治療效果按照RECIST（2011年）的實(shí)體瘤治療療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR），基本緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD）4個等級。有效率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；臨床控制率（%）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：記錄2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)CR：所有病灶完全消失，至少維持4周。PR：雙徑可測病灶，各病灶最大垂徑乘積之和縮小50%以上，至少維持4周；單徑可測病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上，至少維持4周。SD：雙徑可測病灶，各病灶最大垂徑乘積之和縮小不足50%，或增大未超過25%，至少維持4周；單徑可測病灶，各病灶最大徑之和縮小不足50%，或增大不超過25%，至少維持4周，并且至少經(jīng)2個周期治療（6周）。PD：1個或多個病灶增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶。此外，化療不良反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)。見表3。

19統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 220統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。組間比較計量數(shù)據(jù)檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，比較計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。以P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

212組療效比較觀察組分為III期、IV期，有效率分別為45%和35%，控制率分別95%和85%，經(jīng)統(tǒng)計比較發(fā)現(xiàn)不同期患者的有效率和控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0178 8，P=0672 4>005；χ2=0058 5，P=0808 9>005）。對照組不同期有效率和控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0006 03，P=0938 1>005；χ2=0023 11，P=0879 2>005）。2組III期患者間有效率和控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0008 10，P=0928 3>005；χ2=0285 2，P=0593 3>005），2組IV期患者間有效率和控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0058 08，P=0809 6>005；χ2=0431 7，P=0511 1>005）。

222組不良反應(yīng)比較本次研究臨床過程中常出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞（WBC）減少、血紅蛋白（HB）減少、便秘、惡心、脫發(fā)。觀察組不同分期比較，III期患者不良反應(yīng)患者數(shù)較少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），對照組2期不良反應(yīng)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005）。觀察組III期和IV期的各不良反應(yīng)人數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。見表5。

3討論

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率極高，目前已成為全世界最常見的惡性腫瘤[6]。臨床上廣泛應(yīng)用的分類是把肺癌主要分為小細(xì)胞癌（SCLC）、非小細(xì)胞癌（NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率約占發(fā)病總數(shù)的80%[7]。由于肺癌的發(fā)生隱匿性強(qiáng)，因此當(dāng)出現(xiàn)癥狀、在臨床確診時，已經(jīng)有大約70%的患者為中晚期（III/IV期），失去手術(shù)時機(jī)，基本上是不可治愈的，所以全身化療已經(jīng)成為治療III/IV期非小細(xì)胞肺癌的主要方法[8]。

常用的化療包括為新輔助化療、輔助化療和姑息化療[910]。新輔助化療旨在手術(shù)或放療前進(jìn)行全身性化療，目的是減小癌灶體積，縮小手術(shù)范圍以及創(chuàng)傷。新輔助化療主要適用于病變部位較大，手術(shù)尚不能完全切除的IIIa期和IIIb期患者，通過NSCLC患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP方案）進(jìn)行臨床治療，研究結(jié)果顯示：對于I期和II期可進(jìn)行手術(shù)的早期患者應(yīng)用新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的效果并不好于單獨(dú)手術(shù)。此外，新輔助化療還可明顯改善III期NSCLC癌患者生存情況。輔助化療是指瘤體切除術(shù)后的化療，化療方案須采用鉑類聯(lián)合第3代化療藥物，如有紫杉醇類、吉西他濱、長春瑞濱等。姑息化療主要應(yīng)用于晚期肺癌，主要通過延緩疾病進(jìn)展，減輕患者癥狀，改善患者生存舒適度。鉑類聯(lián)合第3代化療藥物的化療方案已被推廣應(yīng)用于NSCLC晚期一線治療[11]。

吉西他濱其結(jié)構(gòu)與脫氧胞苷和阿糖胞苷相類似，屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，主要在DNA的合成期和G1期發(fā)揮功效，可阻止細(xì)胞分裂從Gl期進(jìn)入S期[12]。順鉑（DDP）為金屬鉑的絡(luò)合物，周期非特異性藥物，主要作用靶點(diǎn)為DNA，能與DNA相結(jié)合，形成順鉑DNA復(fù)合物，從而破壞DNA復(fù)制[13]。順鉑與吉西他濱聯(lián)用時具有協(xié)同作用，二者的細(xì)胞毒作用均得到增強(qiáng)。有研究報道GP方案進(jìn)行臨床治療，可使患者中性粒細(xì)胞下降30%左右、白細(xì)胞下降25%左右、還易發(fā)生貧血和血小板低下[14]。眾所周知，中醫(yī)理論及傳統(tǒng)中藥的應(yīng)用博大精深，中醫(yī)認(rèn)為各級別的化療藥物所導(dǎo)致惡心嘔吐，食欲不振，自汗、倦怠、乏力等癥狀是由于化療影響了人體的氣血、津液及五臟六腑功能，從而導(dǎo)致脾胃虧虛[15]。因此，在化療的同時聯(lián)合使用中藥有可能進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果，且可減輕所致的不良反應(yīng)。復(fù)方苦參注射液在中醫(yī)扶正祛邪基礎(chǔ)上組方而成，“扶正固本、健脾和胃”為本，從而恢復(fù)和調(diào)動機(jī)體自身的免疫功能達(dá)到祛邪[16]。研究表明，復(fù)方苦參注射液具有標(biāo)本兼治的優(yōu)點(diǎn)，不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞增長，同時還可以減少放化療的不良反應(yīng)[17]。

本研究招募80例確診為老年晚期NSCLC患者，主要包括III、IV期，采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療治療2周期后分析各分期患者腫瘤控制情況及化療不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，觀察組III期有效率和控制率療效略高于IV期，但經(jīng)統(tǒng)計比較兩者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組比較，觀察組不同期患者有效率和控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療有一定的優(yōu)勢，但效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在臨床治療過程中，WBC減少、HB減少、便秘、惡心、脫發(fā)等癥狀是治療中發(fā)現(xiàn)的主要毒性。觀察組中III期患者不良反應(yīng)患者數(shù)較少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與對照組比較，觀察組III期和IV期的各不良反應(yīng)人數(shù)顯著低于對照組。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液可減輕老年人晚期NSCLC化療藥物所致的各種不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量。

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