龔韶華 匡勇 鄭煜新 石曉兵

摘要目的：探討痹祺膠囊對老年性膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者的臨床療效。方法：選取2015年12月至2017年12月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院門診和住院部就診的老年性膝關節(jié)骨性關節(jié)患者120例，根據(jù)隨機數(shù)字表法抽取隨機編號將患者隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組患者使用關節(jié)腔注射玻璃酸鈉結合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊進行治療，觀察組在此基礎上加以口服痹祺膠囊進行治療。分別在治療前和治療五周后，對2組患者的癥狀積分、生命質量量表SF36，WOMAC量表及血清MMP2、MMP9進行比較評估，并將結果進行統(tǒng)計分析。結果：在經過治療后，對照組患者的總有效率為8475%，觀察組患者的總有效率為9333%，與治療前比較，2組患者的癥狀積分明顯降低，SF36均升高（P<005），WOMAC評分和患者的血清MMP2、MMP9的表達均較治療前降低（P<005），且觀察組優(yōu)于對照組（P<005）。結論：痹祺膠囊對老年性膝關節(jié)炎的具有良好的臨床治療效果，其機制可能與抑制患者血清內MMP2、MMMP9的表達，減少軟骨基質蛋白降解有關。

關鍵詞痹祺膠囊；老年性膝關節(jié)炎；MMP2；MMP9；療效；機制

Effects of Biqi Capsule on Knee Osteoarthritis and the Expression of Matrix Metalloenzyme 2/ matrix metalloenzyme 9

Gong Shaohua1， Kuang Yong2， Zheng Yuxin2， Shi Xiaobing1

（1 Department of Orthopedics， Shanghai Baoshan District Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，

Shanghai 201999， China； 2 Department of Orthopedics， Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University

of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of Biqi Capsule in the treatment of senile osteoarthritis of the knee. Methods：From December 2015 to December 2017， 120 elderly patients with knee osteoarthritis were selected and randomly divided into the observation group and the control group， with 60 cases in each group. The control group was treated with intra articular injection of sodium hyaluronate combined with oral Glucosamine Hydrochloride Capsules， and the observation group was treated with Bi Qi Capsule on the basis of it. Before and after treatment for five weeks， symptom score， quality of life scale SF36， WOMAC scale and serum MMP2 and MMP9 of two groups were compared and evaluated， and the results were statistically analyzed. Results：After treatment， the total effective rate of the control group was 8475%， and the total efficiency of observation group was 9333%. Compared with before treatment， the symptom scores of two groups decreased significantly， and SF36 increased （P<005）. The expression of WOMAC score in patients with serum MMP2， MMP9 were lower than those before treatment （P<005）， and the observation group was better than the control group （P<005）. Conclusion：Biqi Capsule has good clinical effect on senile knee osteoarthritis. Its mechanism may be related to inhibiting the expression of MMP2 and MMMP9 in serum and decreasing the degradation of cartilage matrix protein.

Key WordsBiqi capsule； Knee osteoathritis； MMP2； MMP9； Effect； Mechanism

中圖分類號：R27432文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.022

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（Knee Osteoathritis，KOA），又名老年性膝關節(jié)炎、退行性膝關節(jié)炎，是一種好發(fā)于中老年人，特別是好發(fā)于女性的慢性退行性骨關節(jié)疾病[1]。其以關節(jié)軟骨、軟骨下骨退行性改變、骨質增生、硬化為主要臨床特征，臨床上患者多見關節(jié)疼痛、腫脹、關節(jié)功能障礙、甚至畸形，嚴重影響患者的生命質量。流行病學調查顯示[2]，隨著目前人口結構老齡化的加劇，KOA的發(fā)病率在呈逐年上漲的趨勢，55歲以上人群約有60%可見影像學上骨性關節(jié)炎的改變，而65歲以上老年人的發(fā)病率則高達85%。國外一項調查顯示每年約5%的KOA患者因本病而喪失勞動能力，這給社會及家庭帶來嚴重的經濟負擔。目前KOA的病因和發(fā)病的機制仍未完全明確，但隨著國內外研究的進一步深入，學者發(fā)現(xiàn)[3]基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）的表達及活性在骨性關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中有著主要的作用。而在基質金屬酶家族中的MMP2、MMP9更是在關節(jié)軟骨基質的降解中起著十分重要作用的酶[4]。目前中醫(yī)中藥由于其獨特的療效受到了越來越多臨床工作者的重視[5]。本研究使用中成藥痹祺膠囊對120例膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者進行干預治療，取得較為滿意的效果，同時對患者血清中MMP2、MMP9的含量進行檢測，以試探討其在KOA發(fā)病過程中的機制及作用，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2015年12月至2017年12月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院門診和住院部就診的老年性膝關節(jié)骨性關節(jié)患者120例，根據(jù)隨機數(shù)字表法抽取隨機編號將患者隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男21例，女39例，平均年齡（5835±1578）歲，平均病程（434±102）年，XRay KellgrenLawrence （KL）分級I級8例、Ⅱ級18例、Ⅲ級23例、Ⅳ級11例；觀察組中男23例，女37例，平均年齡（5927±1633）歲，平均病程（408±122）年，KL分級：I級9例、Ⅱ級16例、Ⅲ級21例、Ⅳ級14例。分別將2組患者的的性別、年齡、病程長短、KL分級等一般情況方面進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準1）西醫(yī)診斷標準：分別根據(jù)美國風濕病學會在1955年制定的KOA診斷標準以及中華醫(yī)學會骨科學分會在2007年制定的《骨關節(jié)炎診治指南》進行制定相應西醫(yī)診斷標準[6]。2）中醫(yī)診斷標準：根據(jù)由國家中醫(yī)藥管理局在2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定出中醫(yī)診斷標準和療效評定的標準[7]。

13納入標準1）符合本研究KOA中西醫(yī)診斷標準且年齡在45～75歲之間者；2）X線KL分級在ⅠⅣ級者；3）知曉本研究內容，簽署知情同意書并通過本院的醫(yī)學倫理委員會審核者。

14排除標準1）不符合以上KOA的診斷與納入標準，且年齡在45歲以下75歲以上者；2）合并有全身重大臟器、系統(tǒng)病變，如嚴重的肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、精神類疾患者；3）本研究所使用的藥物過敏者；4）拒絕簽署本研究知情同意書者。

15脫落與剔除標準1）在研究期間使用治療方案以外藥物者；2）不配合本研究的干預治療措施，影響研究進行者；3）在研究過程中出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥者。

16治療方法對照組患者予膝關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉及口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊進行治療。操作：在關節(jié)腔注射前選擇經過紫外線消毒30 min后的操作室，囑患者屈膝平臥于治療床上，常規(guī)消毒鋪巾操作，選擇髕骨外上緣入路穿刺進膝關節(jié)腔內，待針尖落空感明顯，回抽無關節(jié)積液及血液時等，緩慢推注玻璃酸鈉注射液（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H10960136）2 mL，出針后按壓注射點5 min，消毒后進行敷料外貼覆蓋，囑患者主動進行膝關節(jié)屈伸活動5 min，并注意保持穿刺部位清潔。膝關節(jié)腔內注射1次/周，5次為1個療程。同時結合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊（中國香港Bright Future Pharmaceuticals Factory生產，批準文號HC20110004），075 g/次，2次/d，口服。觀察組在與對照組相同治療的基礎上，加以痹祺膠囊口服治療（天津達仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，國藥準字Z10910026），4粒/次，2次/d，口服。

17觀察指標

171癥狀功能評定1）癥狀積分評定：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》與骨性關節(jié)炎中的相關內容制定本研究的癥狀積分評定。評定的內容分別涵蓋疼痛、腫脹、關節(jié)活動度（ROM）、肌力、舌苔脈象等多個方面。按患者癥狀的輕重，對其各項評分進行評定，估值區(qū)間為0～3分。2）生命質量評定：2組患者分別在治療前后根據(jù)美國波士頓健康研究所制定的SF36評估。量表包括8大項，將各項得分相加后使用轉化公式變成標準積分對患者進行量化評估。轉化公式為：標準積分=（原始積分最低分值）×100/（最高分值最低分值）。標準積分越高則提示患者的生命質量越好。

172血液相關指標檢測分別在治療前和治療的清晨抽取2組患者空腹靜脈血液5 mL，置于肝素抗凝管中，室溫靜置20 min，進行離心后取上清液待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定2組患者血清內MMP2、MMP9的含量，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。（Human MMP2 ELISA Kit、Human MMP9 ELISA Kit均購置于上海上海和序生物科技有限公司）。

173WOMAC評分1988年Bellamy等首次提出了專門評估髖關節(jié)及膝關節(jié)的評分量表，即（the Western Ontario and McMaster Universities Index，WOMAC）。該量表通過從疼痛、僵硬和關節(jié)功能等3方面對膝關節(jié)的功能和結構進行評價，從而反映患者膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的嚴重程度及治療預后。是目前使用頻次較高，膝關節(jié)骨性關節(jié)炎評定較為可靠的一個評價量表。全表分為24個項目，以各項積分之和來表示，總積分越高則反映KOA癥狀越嚴重。輕度<80分，80分<中度<120分，重度>120分。

18療效判定標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》中骨關節(jié)炎的相關內容對本研究臨床療效進行評定。痊愈：臨床癥狀如疼痛等消失，關節(jié)活動度正常（ROM≥140°），癥狀積分改善≥90%；顯效：疼痛等臨床癥狀明顯緩解，關節(jié)活動度基本正常（ROM≥120°），90%>癥狀積分改善≥70%；有效：疼等臨床癥狀較治療前改善，關節(jié)活動度仍有受限（ROM<100°），70%>癥狀積分改善≥30%；無效：疼痛等臨床癥狀未見改善，關節(jié)活動度與治療前無明顯變化，癥狀積分改善<30%。

19統(tǒng)計學方法采用SPSS 150統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表求，采用χ2檢驗，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

212組臨床療效比較對照組有1例患者因外出脫落，觀察組無脫落病例。在經過五周的治療后，對照組患者的總有效率為8475%，觀察組患者的總有效率為9333%，觀察組的優(yōu)于對照組（P<005）。見表1。

222組癥狀功能評定2組患者分別在治療前后進行癥狀積分和生命質量（SF36）的評估，結果顯示，經過5周治療后，2組患者的癥狀積分降低，SF36升高（P<005），且觀察組的改善程度優(yōu)于對照組（P<005）。見表2。

232組患者WOMAC評分比較分別對2組患者治療前及治療后的WOMAC評分進行比較，結果顯示2組患者在治療后WOMAC評分均較治療前明顯改善（P<005），而且觀察組的改善程度優(yōu)于對照組（P<005）。見圖1。

3討論

KOA是一組以膝關節(jié)腫脹疼痛、活動不利、晨僵甚至畸形為主要臨床特征的疾病[8]，由于膝關節(jié)的獨特生理功能及疾病特點，患者的病情常纏綿難愈，嚴重的影響了患者的日常生命質量工作。由于目前KOA的發(fā)病機制仍未完全闡明，目前現(xiàn)有的治療手段雖在一定程度上可以緩解病情，但仍有諸多缺陷，限制患者的遠期療效及預后，故而尋找新的、有效的藥物治療方案具有重要的臨床價值。近幾年來，中成藥因其簡、便、廉、效、不良反應低等特點受到了越來越多臨床工作者的關注及研究。

中醫(yī)學中，多將KOA歸屬于“痹證”“歷節(jié)風”的范疇，歷代醫(yī)家文獻對本病的論述頗多，《黃帝內經》中記載“膝外廉痛”之說，孫思邈《備急千金要方》提出“膝病”之名，宋王執(zhí)中的《針灸資生經》的“膝痛”等，現(xiàn)代婁多峰的“膝痹”之論，均對其進行了詳細的論述，同時對其病因病機進行了深入的探討?！饵S帝內經》中認為“痹證”與風、濕二邪密切相關；《太平惠民和劑局方》曰：“風濕流注經絡間，……腳膝疼痛”；《類證治裁·痹證論治》中則云“久痹不愈，必有濕痰敗血瘀滯經絡”；《蘭室秘藏》曰：“陰虛火旺，……年老之人足膝疼痛”。故對本病病因病機進行概括，不外素體虧虛，風寒濕等外邪侵襲機體致瘀，即“肝腎虧虛為其本，瘀血阻滯為其標”。所以補益肝腎、祛濕除寒、活血化瘀通絡是本病治療的關鍵所在。痹祺膠囊是一種由馬錢子、黨參、白術、茯苓、丹參、三七、川芎、牛膝、地龍、甘草等藥物成分組合而成的中成藥，具有益氣養(yǎng)血、活血止痛、祛風除濕功效[9]。其方中馬錢子為君，《醫(yī)學衷中參西錄》中云其“開通經絡，透達關節(jié)之功遠勝于它藥”，取其散結消腫、通絡止痛之效以開利關節(jié)，同時丹參、三七、川芎等藥是治療痹癥的之要藥，結合使用更添活血消腫之功；臣藥牛膝可補腎強骨、主寒濕痿痹，通血脈而利關節(jié)，《神農本草經》云：寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸……久服輕身耐老，配以白術、茯苓加強利水逐濕之效。據(jù)學者的研究表明[10]，服用痹祺膠囊治療KOA臨床有效率可達907%，并且可以通過介導炎性反應因子，改善關節(jié)炎性反應。部分動物實驗[1112]還證實其對OA模型關節(jié)軟骨破壞具有一定保護和改善作用，這均與本研究的觀察結果一致。

近年來，通過進一步的分子生物學研究后發(fā)現(xiàn)，基質金屬蛋白酶（MMPs）是由各種細胞參與分泌并具有降解幾乎大部分細胞外基質功能的一類酶，且在正常膝關節(jié)的軟骨基質代謝的過程中，其所分泌的基質金屬蛋白酶（MMPs）和其抑制劑（TIMPs）處于一個動態(tài)的平衡過程[1314]。MMP2與MMP9是基質金屬蛋白酶家族中的最主要的成員之一。其中MMP2可通過降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等多型基底膜膠原，對細胞與基質之間起到重要的黏附作用，還能夠特異性地對膠原分子進行裂解，有研究顯示[15]，在早期KOA患者MMP2表達均明顯升高，故目前多數(shù)認為MMP2表達的升高是早期關節(jié)軟骨發(fā)生降解的標志。MMP9在關節(jié)軟骨及滑膜中主要起到破壞膠原網(wǎng)及軟骨細胞的作用，其通過影響膠原網(wǎng)使其最終失去活性，從而導致關節(jié)腔內的細胞軟骨不可逆的出現(xiàn)破壞。有研究表明[16]，KOA的軟骨破壞的程度與體內MMPs表達水平呈正相關，而MMPs與TIMPs之間表達水平的失衡，可能是導致KOA的重要機制之一。有文獻研究[1718]顯示KOA患者關節(jié)軟骨及滑膜中MMP2、3、9的表達明顯升高，特別在軟骨中的表達明顯升高，這一現(xiàn)象可能與II型膠原降解有關，并且通過MMPs族類與各種細胞因子相互發(fā)生作用而進一步破壞關節(jié)軟骨。通過本研究我們可以看到，在治療之前患者血清內MMP2與MMP9的表達均處于較高水平，在經過痹祺膠囊的干預治療后，其MMP2、MMP9表達水平明顯降低，同時其臨床癥狀體征及WOMAC評分均明顯改善，觀察組均優(yōu)于對照組，說明痹祺膠囊可以提高干預體內痹祺膠囊MMP2、MMP9水平的表達，從而改善患者臨床癥狀。但因條件限制，痹祺膠囊口服的干預是否對不同分期KOA患者或MMPs族群內的其他指標具有一致性仍需進一步完善研究。

綜述所述，痹祺膠囊對老年性膝關節(jié)炎患者有良好的臨床治療效果，其機制可能與抑制患者血清內MMP2、MMMP9的表達，減少軟骨基質蛋白降解有關。

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