許潔娜　鄺乃樂(lè)　區(qū)衛(wèi)林　尹合坤

【摘要】目的探討肝硬化合并門靜脈血栓患者應(yīng)用纖溶酶溶栓的療效及安全性。方法對(duì)應(yīng)用纖溶酶溶栓治療的13例肝硬化合并門靜脈血栓形成患者，利用影像學(xué)CT檢查監(jiān)測(cè)門靜脈血栓的溶栓情況，觀察纖溶酶溶栓的療效及相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果13例患者中，11例是脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成，1例是自發(fā)脾梗死后門靜脈血栓形成，1例是脾功能亢進(jìn)行脾栓塞后門靜脈血栓形成。所有患者均無(wú)特異臨床表現(xiàn)，臨床上經(jīng)腹部增強(qiáng)CT確診。其中肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)8例，B級(jí)5例。所有使用纖溶酶的13例患者，門靜脈血栓完全溶解，溶解率100%，門靜脈再通100%，其中11例在治療1個(gè)療程后門靜脈血栓完全溶解，2例治療2個(gè)療程后門靜脈血栓完全溶解。溶栓對(duì)患者的凝血酶原時(shí)間（PT）及肝功能Child-Pugh分級(jí)均無(wú)明顯影響，所有患者臨床癥狀改善且無(wú)明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。溶栓療程結(jié)束后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，9例患者隨訪時(shí)間超過(guò)1年，復(fù)查未見(jiàn)門靜脈血栓再現(xiàn)，無(wú)出現(xiàn)消化道出血及大量腹水。結(jié)論纖溶酶溶栓效果好且安全，應(yīng)用纖溶酶溶栓有望成為肝硬化合并門靜脈血栓患者的可選治療方案之一。

【關(guān)鍵詞】纖溶酶；肝硬化；門靜脈血栓；溶栓

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of fibrinolytic enzyme in patients with liver cirrhosis complicated with portal vein thrombosis. MethodsThirteen patients diagnosed with liver cirrhosis complicated with portal vein thrombosis were treated with fibrinolytic enzyme. The thrombolytic effect of fibrinolytic enzyme on portal vein thrombosis was observed by CT scan. Clinical efficacy and related complications of fibrinolytic enzyme thrombolysis were evaluated. ResultsAmong 13 patients， 11 cases suffered from portal vein thrombosis after splenectomy， 1 due to spontaneous splenic infarction and 1 after splenic embolization due to hypersplenism. All patients had no specific clinical manifestations and were clinically confirmed by enhanced abdominal CT scan. Among them， 8 patients were classified as Child-Pugh grade A and 5 cases as Child-Pugh grade B. Among 13 patients， portal vein thrombosis was completely treated with fibrinolytic enzyme. The dissolution rate was 100% and the recanalization rate of portal vein was 100%. Among them， 11 patients had complete dissolution of portal vein thrombosis after one course of treatment and two patients following two courses of treatment. Fibrinolytic enzyme thrombolysis exerted no significant effect upon prothrombin time （PT） and liver function （Child-Pugh classification）. Clinical symptoms were alleviated and no evident complications occurred. All patients were followed up after the thrombolytic therapy. Nine patients were followed up for more than one year. No recurrence of portal vein thrombosis and no gastrointestinal bleeding or a large amount of ascites occurred. ConclusionFibrinolytic enzyme thrombolysis is an effective and safe therapy， which is expected to become one of promising therapeutic options for liver cirrhosis patients complicated with portal vein thrombosis.

【Key words】Fibrinolytic enzyme； Liver cirrhosis； Portal vein thrombosis； Thrombolysis

門靜脈血栓（PVT）是門靜脈主干及左右支或腸系膜上靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈形成的血栓，是肝硬化門靜脈高壓癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在1868年被Balfour首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[1-2]。PVT可加重門靜脈高壓癥，導(dǎo)致曲張靜脈出血、難治性腹水，誘發(fā)肝性腦病，甚至喪失肝移植手術(shù)機(jī)會(huì)，并最終影響患者的預(yù)后及生存。目前臨床治療門靜脈血栓主要采用低分子肝素、尿激酶等藥物，但溶栓成功率不高或僅門靜脈部分再通。我院從2015年1月采用新型溶栓藥物纖溶酶治療門靜脈血栓，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、 研究對(duì)象

回顧性分析我院2015年1月至2017年9月收治13例新發(fā)合并肝硬化的門靜脈血栓患者資料。所有患者行腹部增強(qiáng)CT檢查提示門靜脈血栓合并肝硬化。其中男8例、女5例，年齡40～61歲，中位數(shù)49.8歲。

二、研究方法

1.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腹部增強(qiáng)CT確診為門靜脈血栓合并肝硬化患者；②患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能 Child-Pugh分級(jí)（根據(jù)血清膽紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間、腹水、肝性腦病的異常程度得分，總分5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，10分以上為C級(jí)）為C級(jí)；②凝血功能異常，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)者；③近期有其他臟器急性出血者；④過(guò)敏體質(zhì)者或已知對(duì)本溶栓方案有不良反應(yīng)或禁忌者。

2.治療方法

經(jīng)患者及家屬知情同意后使用纖溶酶（北京賽升藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），使用前需先試敏（用0.9%氯化鈉注射液稀釋成1 U/ml進(jìn)行皮試，15 min觀察結(jié)果，紅暈直徑不超過(guò)1 cm或偽足不超過(guò)3個(gè)為陰性；皮試陽(yáng)性反應(yīng)者應(yīng)禁用），初始劑量為100 U/d，第2日開始劑量為200 U/d，加入至5%葡萄糖注射液500 ml稀釋靜脈滴注，一個(gè)療程為7 d。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，定期復(fù)查凝血功能、肝功能等，1個(gè)療程結(jié)束后繼續(xù)予雙嘧達(dá)莫50 mg，每日3次維持，1個(gè)月后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，如果血栓完全溶解，門診隨訪；如果血栓部分溶解，繼續(xù)上述治療方案行第2個(gè)療程治療，療程結(jié)束后予雙嘧達(dá)莫50 mg，每日3次維持治療，1個(gè)月后再次復(fù)查腹部增強(qiáng)CT。

3.隨訪

所有病例溶栓完成后每3個(gè)月門診行彩色多普勒超聲或CT、血常規(guī)、凝血機(jī)制等檢查，了解門靜脈血栓治療情況。隨訪截止日期：2018年2月28日。

結(jié)果

一、肝硬化合并門靜脈血栓患者臨床資料

在納入的13例肝硬化合并門靜脈血栓形成的患者中，11例是脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成，該11例患者均在我院完成脾切除術(shù)，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用雙嘧達(dá)莫50 mg，每日3次堅(jiān)持治療；1例是自發(fā)脾梗死后門靜脈血栓形成，1例是脾功能亢進(jìn)行脾部分栓塞后門靜脈血栓形成；所有病例血栓均累及門靜脈主干，另外5例同時(shí)累及門靜脈右支，7例同時(shí)累及門靜脈左支，1例同時(shí)累及腸系膜靜脈；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)8例、B級(jí)5例；臨床表現(xiàn)多為急性起病，病程2～7 d，其中6例為上腹隱痛，2例表現(xiàn)為腹脹，1例表現(xiàn)為上腹不適，4例無(wú)明顯癥狀；以上所有病例均未出現(xiàn)突發(fā)劇烈腹痛、發(fā)熱、短期大量腹水形成及消化道出血等表現(xiàn)，見(jiàn)表1。

二、 肝硬化合并門靜脈血栓患者纖溶酶溶栓效果

所有使用纖溶酶的13例患者，門靜脈血栓完全溶解，溶解率100%，見(jiàn)圖1。其中11例在治療1個(gè)療程后門靜脈血栓完全溶解，2例患者治療2個(gè)療程后門靜脈血栓完全溶解，門靜脈再通。

三、肝硬化合并門靜脈血栓患者纖溶酶溶栓的并發(fā)癥和隨訪情況

溶栓對(duì)患者的PT及肝功能Child-Pugh分級(jí)均無(wú)明顯影響，未出現(xiàn)出血事件。溶栓療程結(jié)束后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，9例患者隨訪時(shí)間超過(guò)1年，復(fù)查未見(jiàn)門靜脈血栓再現(xiàn)，無(wú)出現(xiàn)消化道出血及大量腹水；4例完成溶栓不足1年，3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查未見(jiàn)門靜脈血栓再現(xiàn)，還在隨訪中，見(jiàn)表1。

討論

PVT是指由于靜脈腔內(nèi)出現(xiàn)的血栓導(dǎo)致的門靜脈血流完全或不完全的阻塞，是肝硬化門脈高壓癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。PVT在肝硬化患者的發(fā)生率在0.6%～26%[3-4]。PVT的原因有很多，其中較多見(jiàn)的是肝硬化門脈高壓癥脾切除術(shù)后的患者，由于門靜脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，PVT發(fā)生率可能會(huì)增加至少10倍[5-6]。本研究中脾切除后形成門靜脈血栓的為11例，占比 84.6%。另外有報(bào)道顯示，肝硬化患者中PVT形成的高危因素為男性、腹部手術(shù)史、曲張靜脈破裂出血史、腹腔積液、低血小板、肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)以上等[7-10]。本研究13例病例中男性共8例，占61.5%；曲張靜脈破裂出血史10例，占76.9%，這和以上相關(guān)報(bào)道的資料相符；腹腔積液2例，所有病例均無(wú)明顯血小板減少，肝功能Child-Pugh分級(jí)均在A、B級(jí)，其中A級(jí)8例、B級(jí)5例，這可能與本研究PVT多為脾切除術(shù)后患者有關(guān)，術(shù)后患者血小板恢復(fù)正常，且可行脾切除術(shù)的患者，肝功能多可以耐受手術(shù)，均未達(dá)到Child-Pugh分級(jí)C級(jí)；同時(shí)，由于肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的患者一般情況較差，凝血時(shí)間（如PT等）有不同程度的延長(zhǎng)，溶栓可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究排除了該類患者。至于纖溶酶是否可以應(yīng)用于肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的患者，有待進(jìn)一步的研究。

由于PVT會(huì)導(dǎo)致肝功能的惡化及門靜脈壓力的增高進(jìn)而增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防PVT的產(chǎn)生以及有效治療PVT顯得格外重要[11]。隨著臨床診斷技術(shù)的發(fā)展及臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，肝硬化PVT檢出率呈逐年上升的趨勢(shì)，然而，對(duì)于其治療至今仍未形成一個(gè)明確的共識(shí)意見(jiàn)?？蛇x擇的治療方法有：藥物抗凝治療、經(jīng)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、局部或全身性溶栓、外科手術(shù)取栓等[12-13]。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多的是藥物抗凝治療或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）結(jié)合局部溶栓治療。一直以來(lái)，人們對(duì)肝硬化PVT的抗凝治療存在很多爭(zhēng)議。藥物抗凝治療方面，藥物多種多樣，最主要有低分子肝素和華法林，有研究表明使用低分子肝素抗凝的血管完全再通率為36%，部分再通率為27%[14]。但因抗凝治療為皮下注射治療，治療療程長(zhǎng)，患者的住院時(shí)間長(zhǎng)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者的依從性偏低。而另一種常見(jiàn)抗凝藥物為華法林，有報(bào)道指出，PVT患者華法林治療后，血管再通率為82%，但血栓均未完全溶解，只是達(dá)到部分溶栓或血管再通[15]。華法林為口服藥，提高了患者的依從性，但療程約為3～6個(gè)月，治療期間必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能，這會(huì)降低欠發(fā)達(dá)地區(qū)部分患者的依從性以及增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[16]。有研究報(bào)道，如果經(jīng)抗凝治療后門靜脈的阻塞程度仍無(wú)明顯改善，可考慮予TIPS+局部溶栓治療。Luca等[17]對(duì)70例肝硬化合并非腫瘤性門靜脈血栓形成的患者予TIPS治療，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究發(fā)現(xiàn)，57%的患者門靜脈再通。盡管TIPS治療效果好，但目前因?yàn)門IPS的治療時(shí)機(jī)仍存在較大的爭(zhēng)議，且合并相關(guān)并發(fā)癥如肝性腦病等，并且手術(shù)難度大，在很多醫(yī)院都無(wú)法作為一線治療[18]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于溶栓治療的報(bào)道甚少，這可能與肝硬化后門靜脈血栓形成的患者本身凝血功能差，溶栓存在較大風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。2003年Henao等[19]報(bào)告纖溶酶原激活物應(yīng)用于門靜脈血栓的患者，血栓完全溶解。2007年湯照峰等[20]也報(bào)道過(guò)11例早期門靜脈血栓形成在抗凝基礎(chǔ)上予纖溶酶原激活物治療，血栓完全溶解。伏志等（2015年）予尿激酶溶栓治療PVT患者，結(jié)果顯示溶栓組治療有效率顯著高于抗凝、祛聚組。本研究回顧性分析我院13例急性門靜脈血栓形成后的纖溶酶溶栓治療，其溶栓效果與湯照峰等報(bào)道的纖溶酶激活物一致，血栓溶解率達(dá)100%，且該方法簡(jiǎn)單、方便，每一療程僅需要7 d，療程短，有利于提高患者的依從性，縮短住院時(shí)間，經(jīng)濟(jì)有效。

纖溶酶是從長(zhǎng)白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，主要作用于纖維蛋白原及纖維蛋白，使其降解為小分子可溶片段，容易分解和從血循環(huán)中清除，從而產(chǎn)生去纖維蛋白效應(yīng)；同時(shí)促使組織纖溶酶原激活物（t-PA）由內(nèi)皮細(xì)胞釋放，并增強(qiáng)其活性，故具抗血栓功能；還可降低血小板聚集及血液黏度，具有降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)的功能。目前，纖溶酶溶栓治療多應(yīng)用于腦血栓形成及下肢靜脈血栓形成。然而纖溶酶應(yīng)用于門靜脈血栓，目前國(guó)內(nèi)暫未有相關(guān)報(bào)道。我院自2015年首次應(yīng)用纖溶酶治療肝硬化急性門靜脈血栓形成的患者至今，共13例，溶栓成功率100%，無(wú)明顯并發(fā)癥。其中11例是肝硬化門靜脈高壓脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成，1例是肝硬化門靜脈高壓自發(fā)脾梗死后門靜脈血栓形成，1例是肝硬化失代償期脾栓塞后門靜脈血栓形成。所有病例中，11例溶栓1個(gè)療程后血栓完全溶解，2例經(jīng)過(guò)2個(gè)療程的溶栓后血栓完全溶解，達(dá)到血管再通，臨床癥狀明顯改善，效果顯著，沒(méi)有明顯并發(fā)癥，安全、可靠；同時(shí)本方法簡(jiǎn)單、易行，有望在臨床推廣特別是基層醫(yī)院。由于本研究的病例數(shù)仍較少，其療效仍有待病例數(shù)的增加而進(jìn)一步證實(shí)，期待其能在臨床上更廣泛地應(yīng)用于急性門靜脈血栓形成的患者，給該類患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2018-03-28）

（本文編輯：楊江瑜）