楊莉 常紅生 胡祝紅 劉賢忠 王真 李曉娟 彭來君

310004 樹蘭（杭州）醫(yī)院呼吸內科（楊莉）；浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院放射科（常紅生），呼吸科（胡祝紅、王真），肺功能室（李曉娟），骨髓室（彭來君）；寧波第二醫(yī)院杭州灣院區(qū)呼吸內科（劉賢忠）

外源性過敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA)歸屬間質性肺疾病，是易感個體吸入各種致敏原后發(fā)生的肺部炎癥反應性疾病，表現(xiàn)為以肺臟間質單核細胞性炎癥滲出、細支氣管炎和散在分布的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征的病理改變[1]，致病原以真菌、嗜熱細菌或動物蛋白為多[2]。但本病的癥狀和體征缺乏特異性，且表現(xiàn)為異質性，故而診斷具有一定的困難[3]。臨床上EAA的診斷標準要求具備致病原吸入史、影像學特征、血清沉淀抗體的抗原和肺活檢肉芽腫病理[4]。但臨床實際操作中，很難達到診斷標準中所有的要求，尤其對患者開胸肺活檢或胸膜活檢，更是很難做到。筆者意欲通過對臨床實際病例的分析和治療隨訪，探討肺泡灌洗（BAL）對EAA的診斷價值，從而提出診斷的新思路。

1 臨床資料

例1 女，55歲，因胸悶氣急5月余，加重伴發(fā)熱咳嗽2d于2014年4月23日入院。既往貧血10年，否認過敏史。體檢：兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。血WBC5.9×109/L，Hb 73g/L，CRP 20mg/L，IgE 30.90U/ml，抗核抗體全套陰性，HIV陰性，血沉37mm/h，血半乳甘露聚糖（GM）陰性；多次痰細菌、真菌及結核桿菌檢測均為陰性；血氣分析 pH 7.45，PaCO25.06kPa，PaO28.93kPa，SpO294%，氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）203。肺部CT檢查可見沿支氣管分布多發(fā)散在小結節(jié)影、磨玻璃樣影和小斑片狀影（圖1）。肺功能檢測示彌散功能中度減低，支氣管舒張試驗陰性。予以左氧氟沙星+頭孢西丁抗感染治療3d未見好轉。于4月26日纖維支氣管鏡下行右肺中葉BAL，灌注 0.9%氯化鈉注射液（37℃）160ml回抽 65ml，送檢GM、細菌、真菌培養(yǎng)及脫落細胞均陰性，細胞學分類：淋巴細胞72%，巨噬細胞18%，中性粒細胞8%，嗜酸性粒細胞2%；鐵染色陰性。追問病史，患者近1年在地下車庫打掃衛(wèi)生，發(fā)病前2d家中新飼養(yǎng)一只寵物狗。結合病史+肺部CT典型影像+BAL檢測結果診斷為EAA，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）40mg/d靜脈滴注，3d后癥狀明顯好轉，復查肺功能提示彌散功能較治療前明顯好轉。4月30日肺部CT復查可見雙肺病灶較前明顯吸收（圖2）。繼續(xù)激素抗炎治療10d（甲強龍40mg×7d，30mg×3d）后出院。出院后繼續(xù)予甲潑尼龍片（美卓樂）口服，28mg/d，后根據(jù)病情逐漸減量，療程共8周，隨訪12個月，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣急等不適?；颊咭蜇氀泄撬璐┐碳盎顧z，考慮骨髓增生異常綜合征，因病情穩(wěn)定而未予治療。

圖1 例1患者診斷前肺部C T表現(xiàn)

例2 男，53歲，因發(fā)熱8d于2015年5月14日入院。既往體健，否認吸煙及過敏史，有登山嗜好（發(fā)病前2個月內無野外活動）。體檢：左肺呼吸音偏低，雙肺未聞及明顯干濕啰音。5月7日急診就診查血WBC 9.5×109/L，CRP 15mg/L，5月10日肺部CT檢查示左下肺團塊狀影。抗感染治療1周后仍發(fā)熱，復查血WBC 8.2×109/L，CRP 98mg/L，血氣分析（未吸氧）pH 7.45，PaO29.8kPa，PaCO24.4kPa，SpO295.8%；血沉 34mm/h；HIV 陰性；抗核抗體陰性；痰多次送檢真菌、細菌和結核桿菌均為陰性；IgE 786.5U/ml；血 GM 陰性；結核菌素試驗（PPD）陰性。肺功能檢查示通氣和彌散功能輕度異常。于5月14日復查肺部CT示左下肺團塊狀影病灶較前增大增濃（圖3）。5月15日行支氣管鏡下左肺下外側段BAL，灌洗液送檢微生物病原學及脫落細胞檢查均陰性；細胞學分類：淋巴細胞94%，巨噬細胞5%，中性粒細胞1%，嗜例3 女，30歲，因咳嗽4d、發(fā)熱2d于2016年1月28日入院，體溫最高38.5℃，發(fā)病前10d因染發(fā)出現(xiàn)右臉頰皮疹，抗過敏治療后好轉。否認寵物、植物接觸史及其他過敏史。查體：兩肺未聞及明顯干濕啰音。血GM陰酸性粒細胞0%；鐵染色陰性。再追問病史，自述2個月前開始在臥室種養(yǎng)兩盆大型植物，回憶植物的根部有明顯霉菌。遂根據(jù)病史、影像學所見以及BAL檢測結果，臨床診斷為EAA，予甲強龍40mg/d靜脈滴注，5d后癥狀明顯好轉，5月19日復查肺部CT（圖4）及肺功能通氣和彌散功能均明顯好轉。繼續(xù)甲強龍30mg/d靜脈滴注治療1周后出院。出院繼續(xù)予美卓樂口服，20mg/d，以后根據(jù)病情逐步減量，總療程共8周。6月10日復查肺部CT病灶完全吸收。疾病痊愈后隨訪24個月，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等異常。性，血乳膠凝集試驗陰性；血WBC 3.6×109/L，CRP 26mg/L，ESR 43mm/h，IgE 211.6U/m l，ANA、ANC 陰性；HIV、甲型流感病毒抗原陰性。肺部CT檢查示右肺上葉多發(fā)散在斑片狀影（圖5）。肺功能檢查示通氣和彌散功能基本正常。門急診及住院抗感染治療無效。纖維支氣管鏡下行右肺上葉BAL，灌洗液送檢，細胞學分類：淋巴細胞69%，巨噬細胞26%，中性粒細胞4%，嗜酸性粒細胞0%；鐵染色陰性；血GM陰性。追問病史，2個月前家中衛(wèi)生間裝修，屋頂曾出現(xiàn)大量霉菌斑。臨床診斷

圖3 例2患者診斷前肺部C T表現(xiàn)

圖2 例1患者治療7d后雙肺病灶明顯吸收

圖4 例2患者治療5d后肺部C T表現(xiàn)

圖5 例3患者診斷前肺部C T檢查所見

2 討論

根據(jù)2013美國胸科協(xié)會指南，EAA屬于肉芽腫性間質性肺疾病的范疇。由于該疾病的多變性，到目前為止臨床診斷仍較為困難[3]。

部分EAA患者具有典型的外源性物質吸入史和肺部CT影像學特征（沿支氣管分布的磨玻璃和小結節(jié)影），不需要病理活檢即可診斷[5]，如本文例1患者。但臨床上，50%的EAA患者無明顯的外源性物質吸入史，也沒有典型的肺部CT影像學表現(xiàn)，對于這樣的患者，需要特異性的檢查幫助診斷和鑒別診斷。

本文例1患者盡管無病理活檢，但發(fā)病前1年以清掃小區(qū)地下車庫為主要工作，病情加重前2d新飼養(yǎng)小狗，根據(jù)其有致敏物吸入史+典型肺部CT表現(xiàn)+BAL灌洗液中淋巴細胞比例顯著升高以及排除其他感染性和非感染性疾病，可診斷為EAA。而例2和例3患者不具備典型的肺部CT影像學表現(xiàn)，在臨床診療過程中，若沒有BAL灌洗液細胞學分類檢查的輔助診斷，很難會考慮EAA的診斷。根據(jù)BAL灌洗液中淋巴細胞比例顯著升高，且均有霉菌吸入病史，排除其他可能的感染性和非感染性疾病，故而提出EAA的臨床診斷。該2例患者之所以沒有出現(xiàn)EAA典型的癥狀和肺部CT影像學表現(xiàn)，可能與患者吸入霉菌孢子量較少及機體的反應性有關。而這同時可能也是EAA診斷困難的另一個原因。

圖6 例3患者治療4d后肺部C T復查所見

由于缺乏診斷的金標準，有學者提出EAA的診斷為EAA，予甲強龍30mg/d靜脈推注，4d后復查肺部CT病灶較前明顯吸收（圖6）。出院繼續(xù)予美卓樂口服，20mg/d，1周后自行停用，咳嗽明顯加重，再次服用美卓樂，16mg/d，癥狀緩解后根據(jù)病情逐步緩慢減量至停藥，總療程6周。隨訪3個月，病情穩(wěn)定。需要結合患者的病史、肺部CT影像學表現(xiàn)、BAL灌洗液細胞學分類檢查、特異性抗原及必要時的活檢才能得出[8]。BAL在EAA診斷中的作用，近幾年逐漸得到了一定的認可[9]。EAA發(fā)生后24h，灌洗液的細胞學分類以淋巴細胞比例增高為主，第2～7天淋巴細胞比例明顯增高[6]。如果灌洗液的細胞學分類不是以淋巴細胞比例增高為主，即可排除EAA診斷[7]。灌洗液中CD4/CD8比值＜1常提示為EAA，但該比值＜1常見于夏季型的EAA，而其他季節(jié)發(fā)生的EAA往往是＞1[6]，故這一指標對于EAA的診斷價值有所限制。盡管近些年國內外有關BAL用于EAA診斷的價值有所報道，但均沒有系統(tǒng)的研究結果和客觀的依據(jù)。

在與EAA的鑒別診斷中，最不容忽視的是隱源性機化性肺炎（COP）。COP是一種以肺泡內、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細支氣管腔內有機化性肉芽組織為病理特點，對糖皮質激素治療反應良好的間質性肺疾病。COP患者行BAL，其灌洗液的CD4/CD8比值下降，細胞學分類雖有淋巴細胞比例增加，但不同于EAA，還有中性粒細胞比例的增加[1]。

總之，對于不明原因的發(fā)熱、咳嗽（干咳為主）、胸悶、氣急的患者，結合外源性物質吸入病史+肺部不典型/典型影像學表現(xiàn)+BAL灌洗液細胞學分類中淋巴細胞比例升高（cut－off值＞65%）+排除其他感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)等疾病，可以臨床診斷為EAA。但這一基于既往臨床經驗提出的新設想，因病例數(shù)有限，還需要在以后的臨床實踐中加以驗證和探索。