譚保平，莫凡睿，楚羅湘

近年來，隨著介入診療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)比劑的使用越來越廣泛，由此引起的對(duì)比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）成為醫(yī)院獲得性腎功能不全最常見的原因之一。如何防治CIN，特別是已存在慢性腎功能不全的患者，如何保護(hù)腎功能，已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。由于治療效果不佳，預(yù)防CIN的發(fā)生仍是如今應(yīng)對(duì)CIN的主要手段，而水化是目前研究最早、應(yīng)用較多的方法之一。但有研究表明，單純的水化療法對(duì)冠心病患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）的CIN預(yù)防作用并不理想［1］。因此，在水化的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他措施，如使用抗氧化應(yīng)激藥物、擴(kuò)張腎動(dòng)脈等，均較單純水化有更好的療效。尼可地爾是KATP通道的開放劑，可以擴(kuò)張微小動(dòng)脈，在冠心病微循環(huán)障礙中應(yīng)用廣泛且療效肯定。由此假設(shè)，應(yīng)用尼可地爾是否可以改善慢性腎功能患者的腎臟血流灌注，從而保護(hù)腎功能，筆者按前瞻性、隨機(jī)、單盲、陽性藥對(duì)照、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)如下研究方案，評(píng)價(jià)應(yīng)用尼可地爾是否能在水化的基礎(chǔ)上預(yù)防慢性腎功能不全患者發(fā)生CIN，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年4月－2017年4月擬行擇期PCI（造影或介入治療）的不穩(wěn)定性心絞痛合并慢性腎功能不全的患者60例，男性32例，女性28例；年齡（62.07±11.72）歲（46～82歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎功能不全患者，腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）為15～90mL／min／1.73m2，GFR的計(jì)算參照文獻(xiàn)［2］；（2）擬行PCI（造影或介入治療）。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死需急診介入治療、心源性休克、心功能NYHAⅣ級(jí)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、肝功能異常、近6月內(nèi)有手術(shù)或外傷史、2周內(nèi)使用過對(duì)比劑、腎替代治療、對(duì)碘劑過敏、對(duì)尼可地爾過敏、近期服用尼可地爾。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均遵循自愿原則，并簽署知情同意書。

60例中，被移除8例，其中肝功能異常2例，近期使用過對(duì)比劑2例，中途退出研究2例，心功能不全加重至NYHAⅣ級(jí)1例，疑似對(duì)比劑過敏1例。將納入研究的52例采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，其中尼可地爾組26例，男性14例，女性12例，年齡（62.54±11.52）歲（48～82歲）；對(duì)照組26例，男性15例，女性11例，年齡（63.15±12.87）歲（46～81歲）。2 組患者的年齡、性別構(gòu)成比、NYHAⅢ級(jí)患者比例、收縮壓、舒張壓、糖尿病患者比例、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、心臟射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）、手術(shù)構(gòu)成比例、對(duì)比劑用量等差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），資料具有可比性（表1）。

表1 2組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 方法 2組患者術(shù)前、術(shù)后均以常規(guī)水化方案執(zhí)行，即在PCI術(shù)前12h至術(shù)后12h，采用0.9%的生理鹽水以1mL·kg－1·h－1的速度水化。其中左室 射 血 分 數(shù) （left ventricular ejection fractions，LVEF）＜35%或NYHAⅢ級(jí)者水化速度減半。尼可地爾組在術(shù)前3d開始口服尼可地爾（日本中外制藥株式會(huì)社，每片5mg），每次5mg，每天3次，直至研究結(jié)束，水化方案同對(duì)照組。入組患者術(shù)中均使用碘克沙醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，每瓶100mL），并記錄使用劑量。2組患者其他冠心病相關(guān)治療藥物相同。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 2組患者均于術(shù)前1d及術(shù)后1，2，3d抽取靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血肌酐（serum creatinine，Scr）及胱抑素 C（cystatin C，CysC），計(jì)算GFR值。CIN的定義參照文獻(xiàn)［3］：注射對(duì)比劑后3d內(nèi)，在排除其他病因的前提下，Scr升高≥0.5mg／dL（44.2μmol／L）或比基礎(chǔ)水平上升25%。統(tǒng)計(jì)2組患者發(fā)生CIN的例數(shù)，計(jì)算各組CIN的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)的GFR，Scr及CysC比較 2組患者術(shù)前的GFR，Scr及CysC比較，差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1，2，3d，2組患者的 GFR均較術(shù)前下降，其中術(shù)后1，2d與術(shù)前比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后2d，尼可地爾組的GFR高于對(duì)照組（P＜0.05）。術(shù)后1，2，3d，2組患者的Scr及CysC均較術(shù)前增高，其中術(shù)后1，2d與術(shù)前比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后2d，尼可地爾組的Scr及CysC低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 2組患者術(shù)前及術(shù)后1，2，3d的GFR，Scr及CysC比較Tab 2 Comparison of GFR，Scr and CysC between two groups before and 1d，2d，3dafter operation

2.2 2組患者CIN發(fā)生率比較 2組患者在用藥期間均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。尼可地爾組未發(fā)生CIN，對(duì)照組發(fā)生CIN 4例（15.4%），2組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 未發(fā)生CIN與發(fā)生CIN病例資料比較 2組患者在年齡、性別構(gòu)成比、收縮壓、舒張壓、糖尿病患者比例、BMI、NYHAⅢ級(jí)患者比例、EF值、手術(shù)構(gòu)成比例、對(duì)比劑用量等方面差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 未發(fā)生對(duì)比劑腎病與發(fā)生對(duì)比劑腎病病例資料對(duì)比Tab 3 Comparison of no CIN with CIN

3 討 論

隨著社會(huì)老齡化和生活方式的改變，冠心病患病率越來越高，因而更多的患者需要接受PCI診治。數(shù)據(jù)顯示，2016年我國接受PCI治療的患者達(dá)66萬，冠狀動(dòng)脈診療術(shù)患者超過200萬，平均每百萬人口的PCI例數(shù)為466.18例，而美國同期平均每百萬人口的PCI例數(shù)約為1 800例，且病例會(huì)持續(xù)增長，隨之而來的CIN風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)逐漸增加。研究表明，PCI術(shù)后CIN發(fā)病率高達(dá)19%［3］，一旦發(fā)生CIN，將增加患者的心血管及腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高患者短期及長期病死率，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，并造成醫(yī)療費(fèi)用的增加，給醫(yī)生和患者帶來巨大的困擾［4］。CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前普遍認(rèn)為與以下原因有關(guān)：（1）血液流變學(xué)的改變，注射對(duì)比劑后的“兩相效應(yīng)”［5］，即腎內(nèi)血管會(huì)出現(xiàn)短暫的擴(kuò)張，繼而出現(xiàn)長時(shí)間的血管收縮，引起腎小球內(nèi)壓力降低，導(dǎo)致GFR下降；（2）腎髓質(zhì)的缺血缺氧損傷，對(duì)比劑增加腎臟血管收縮因子，減少血管舒張因子，引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎臟灌注不足，從而影響腎臟微循環(huán)，導(dǎo)致腎臟缺血損傷［6］；（3）氧化應(yīng)激損傷，對(duì)比劑造成的高滲狀態(tài)及腎臟缺血缺氧均可以使氧自由基產(chǎn)生增多，從而損傷腎單位［7］；（4）對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用，對(duì)比劑可破壞上皮細(xì)胞線粒體功能，造成ATP減少及鈣平衡紊亂，從而誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡［8］?；谝陨峡赡軝C(jī)制，水化可以稀釋對(duì)比劑濃度及加速其排泄，增加腎臟血流灌注等預(yù)防CIN。

尼可地爾對(duì)大動(dòng)脈及微小動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，其機(jī)制依賴于釋放一氧化氮和開放KATP通道雙重功能。而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是尼可地爾獨(dú)特的作用，使其在冠心病治療中發(fā)揮顯著效果。研究表明，腎臟血管系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)有相似之處［9］。據(jù)此推測(cè)，尼可地爾也可能作用于腎臟微循環(huán)，擴(kuò)張腎臟微小動(dòng)脈，改善腎臟末梢血流灌注，減輕腎臟缺血缺氧損傷，從而保護(hù)腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合水化組較單純水化組在對(duì)比劑使用后的Scr及CysC水平下降、CIN發(fā)生率降低，提示尼可地爾可以保護(hù)腎功能，預(yù)防CIN發(fā)生，這個(gè)結(jié)論與Nawa等的研究結(jié)論一致［10］。其機(jī)制可能與尼可地爾改善腎臟微循環(huán)的作用相關(guān)。但郭叢叢等研究表明，對(duì)接受PCI治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，術(shù)前口服尼可地爾無明顯預(yù)防CIN的作用［11］；Ko等研究也發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前靜脈使用尼可地爾不能降低慢性腎功能不全患者發(fā)生CIN風(fēng)險(xiǎn)［12］。本研究結(jié)果與之相矛盾。分析原因可能有：（1）納入研究的人群不同。同樣是合并慢性腎功能不全患者，本研究納入的是GFR為15～90mL／min／1.73m2的患者，Nawa等的研究是以CysC的水平來判斷腎功能不全，Ko等的研究是GFR＜60mL／min／1.73m2的患者，而郭叢叢等的研究是排除嚴(yán)重腎功能不全的患者。從基線資料上看，郭叢叢等研究的2組患者術(shù)前Scr，CysC及GFR的平均值均在正常范圍。因納入研究的人群不完全相同，可能造成結(jié)論差異，因慢性腎功能不全患者的腎功能已失代償，使用對(duì)比劑更易損害腎功能，引起CIN。本研究結(jié)果差異可能提示，尼可地爾對(duì)慢性腎功能不全患者的腎功能保護(hù)作用更加明顯；（2）本研究設(shè)計(jì)的是術(shù)前3d開始服用尼可地爾5mg，每天3次，直至采血完成，Nawa等的研究也是術(shù)前靜脈使用尼可地爾至術(shù)后24h，而郭叢叢等的研究只描述服用尼可地爾5mg，每天3次，未描述服藥起止時(shí)間，Ko等的研究僅僅是術(shù)前靜脈使用尼可地爾。使用尼可地爾的時(shí)間不同可能造成結(jié)論差異，因?yàn)槟峥傻貭柺莿┝恳蕾囆退幬铮?3］，即隨著血清藥物濃度增加，其效果也相應(yīng)增加。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前服用尼可地爾可以預(yù)防慢性腎功能不全患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，可能機(jī)制是尼可地爾改善腎臟微循環(huán)從而保護(hù)腎功能。PCI患者使用尼可地爾，既可以護(hù)心，也可以護(hù)腎。但是本研究屬于單中心、小樣本試驗(yàn)，今后需要進(jìn)一步行多中心、大樣本的研究來證實(shí)，也需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提供更多的理論依據(jù)。