曾垂宇

摘 要 目的： 研究鹽酸頭孢替安的產(chǎn)業(yè)化工藝。方法： 考察放大實(shí)驗(yàn)中工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響，對(duì)工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果： 在優(yōu)化后的產(chǎn)業(yè)化工藝條件下制備得到的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求。結(jié)論：頭孢替安產(chǎn)業(yè)化工藝研究達(dá)到預(yù)期結(jié)果，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 鹽酸頭孢替安 工藝關(guān)鍵控制點(diǎn) 產(chǎn)業(yè)化

中圖分類號(hào)：TQ465.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）15-0070-02

Study on the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride

ZENG Chuiyu

（Shanghai New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To study the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride. Methods： The effects of various parameters in the process on the quality and yield of cefotiam were investigated and the parameters of the key control points in the process were optimized. Results： The products obtained under the condition of the optimized industrial process could meet the quality requirements. Conclusion： The process for cefotiam industrialization can achieved the expected results and can be further used in industrial production.

KEY WORDS cefotiam hydrochloride； key process control point； industrialization

頭孢替安是日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)的第二代頭孢類抗生素，于1992年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2002年上海新亞藥業(yè)有限公司取得了注射用鹽酸頭孢替安的國(guó)內(nèi)首個(gè)批文。該藥品為廣譜抗生素，具有強(qiáng)力的抗菌活性，安全性高，臨床療效顯著[1]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝路線中的主要問題有：制備工藝過程中涉及到的中間體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，難以運(yùn)輸和儲(chǔ)存；上保護(hù)基和脫保護(hù)基條件苛刻及步驟繁瑣導(dǎo)致新雜質(zhì)的產(chǎn)生，使得該產(chǎn)品難以工業(yè)化生產(chǎn)。本文考察了工藝過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)，確定了最優(yōu)的產(chǎn)業(yè)化工藝，降低了產(chǎn)品雜質(zhì)。合成工藝易于操作控制，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，同時(shí)使用的原輔料均無特殊要求且容易獲得，在此條件下制備得到的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

旋光儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司，WZZ-2S型）；液相色譜儀（Agilent，HP1200型）；紅外光譜儀（島津，F(xiàn)T-8400s型）；反應(yīng)罐（鄭州科達(dá)機(jī)械儀器設(shè)備有限公司， S- 20L）；離心機(jī)（蘇州巴拓離心機(jī)制造有限公司，PSB300）。

1.2 試劑

7-氨基頭孢烷酸[7-ACA，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司]，1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巰基-四氮唑（DMMT，江蘇華旭藥業(yè)有限公司），2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸鹽酸鹽（ATA·2HCl，黑龍江豪運(yùn)藥業(yè)有限公司），三氯氧磷（POCl3，江蘇三眾化工有限公司），乙腈（MeCN，蘇州綠科化工有限公司），N，N-二甲基甲酰胺（DMF，上海興萌化工科技有限公司），三氟化硼（BF3，上海德倫氣體有限公司），三乙胺（Et3N，上海昊化化工試劑公司），濃鹽酸（HCl，上海裕納化工有限公司），丙酮（蘇州綠科化工有限公司），二氯甲烷（DCM，上海昊化化工試劑公司），活性炭（上海活性炭廠）。以上試劑均為工業(yè)級(jí)。

2 制備過程

2.1 反應(yīng)過程

由原料ATA·2HCl?；苽涞玫紸TC·2HCl，然后由7-ACA與DMMT縮合反應(yīng)得到（6R，7R）-7-氨基-3-[[[2-（二甲基氨基）乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸（7-DMTA）反應(yīng)液，7-DMTA反應(yīng)液直接與ATC·2HCl反應(yīng)得到頭孢替安，用鹽酸酸化成鹽在丙酮中析晶，即得到鹽酸頭孢替安[2-5]。

2.2 ATC·2HCl的合成

在干燥潔凈的20 L反應(yīng)罐中加入MeCN 2.1 kg、DMF 0.45 kg，降溫至0～10 ℃。加入POCl3 1.5 kg，再加入ATA·2HCl 1.2 kg，控溫13～18 ℃反應(yīng)5.0～6.0 h。然后降溫至0～5 ℃，加MeCN 2.4 kg，析晶2～3 h。2 000 r/ min離心過濾結(jié)晶，用MeCN 5.0 kg洗料，2 000 r/min離心，出料。濕重范圍1.39～1.52 kg，以含濕量30%計(jì)算收率范圍為75%～82%。

2.3 鹽酸頭孢替安粗品的合成

在干燥潔凈的20 L反應(yīng)罐中加入BF3/MeCN絡(luò)合物1.7 kg，開啟攪拌，降溫至0～10 ℃加入DMMT 0.16 kg、7-ACA 0.24 kg，控溫至10～20 ℃反應(yīng)2 h取樣。反應(yīng)完成后降溫至10 ℃左右，加入純化水1.5 kg。降溫至-20～-10 ℃，加Et3N調(diào)pH至6.5～8.0，加入ATC·2HCl 0.24～0.30 kg反應(yīng)，取樣檢測(cè)，控制反應(yīng)液7-DMTA殘留≤2.0 %。反應(yīng)畢，加入DCM 1.8 kg，攪拌、靜止、分層。水相加入活性炭0.02 kg、濃HCl 0.42 kg，脫色10 min。板框過濾至結(jié)晶釜（20 L），用0.16 L純化水洗碳餅，合并過濾到結(jié)晶釜。加熱至30 ℃，加丙酮9.6 L，加入鹽酸頭孢替安粗品晶種，攪拌養(yǎng)晶2 h。2 000 r/min離心，用丙酮洗料，2 000 r/min離心，出料，40 ℃真空干燥9 h，得粗品干品，重量范圍為0.45～0.49 kg，收率為86%～93%。

3 結(jié)果與討論

3.1 ATC·2HCl的制備工藝考察

從制備工藝分析，側(cè)鏈ATC·2HCl主要雜質(zhì)為未反應(yīng)完全的ATA及POCl3殘留，后者可能繼續(xù)參與后續(xù)反應(yīng)并產(chǎn)生新的雜質(zhì)，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。筆者進(jìn)一步優(yōu)化ATC·2HCl的產(chǎn)業(yè)化實(shí)驗(yàn)過程中ATA、POCl3的投料比和反應(yīng)溫度。結(jié)果顯示，POCl3應(yīng)比小試工藝增加投料量，這樣反應(yīng)較徹底，繼續(xù)增加POCl3的量會(huì)增加成本和環(huán)保壓力以及產(chǎn)生新的雜質(zhì)，具體如表1所示。優(yōu)化后的ATA： POCl3為1： 1.5；反應(yīng)溫度的精準(zhǔn)控制對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量影響較明顯，15 ℃附近時(shí)產(chǎn)物質(zhì)量最優(yōu)，ATA殘留量最低，考慮到生產(chǎn)操作中控制的正常偏差，將溫度范圍設(shè)定為13～18 ℃。

3.2 鹽酸頭孢替安粗品的制備工藝考察

鹽酸頭孢替安粗品的合成工藝主要包括7-DMTA反應(yīng)液制備，粗品制備以及析晶這3個(gè)步驟。在工藝過程中，影響產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)來源主要包括未反應(yīng)的原料、反應(yīng)生成的副產(chǎn)物。在產(chǎn)業(yè)化工藝研究中發(fā)現(xiàn)，7-DMTA反應(yīng)液和粗品制備中，容易產(chǎn)生雜質(zhì)的主要原因是生成副產(chǎn)物以及副產(chǎn)物繼續(xù)參與后續(xù)反應(yīng)而生成的相關(guān)雜質(zhì)，參與反應(yīng)的7-ACA、7-DMTA中間體都對(duì)溫度敏感，因此反應(yīng)溫度是工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)，直接影響終產(chǎn)品質(zhì)量以及雜質(zhì)含量。

3.2.1 7-DMTA制備工藝考察

考察相同工藝條件但溫度不同時(shí)產(chǎn)物收率及質(zhì)量的差異，當(dāng)反應(yīng)溫度為10 ℃時(shí)產(chǎn)物質(zhì)量較好，隨著溫度升高副產(chǎn)物增加，導(dǎo)致產(chǎn)物質(zhì)量明顯變差（表2）。反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量影響較明顯，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，將此參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)?？紤]到生產(chǎn)操作中控制的不穩(wěn)定性，將反應(yīng)溫度確定為10～20 ℃。

3.2.2 粗品制備工藝考察

在-15～-20 ℃時(shí)，產(chǎn)品的質(zhì)量和收率最好，與之相比，0～-10 ℃時(shí)產(chǎn)品的純度和雜質(zhì)含量有明顯差異，質(zhì)量降低。在放大實(shí)驗(yàn)過程中，考慮到設(shè)備性能及參數(shù)的可控性，將此參數(shù)的區(qū)間設(shè)定為-10～-20 ℃，同時(shí)在反應(yīng)過程中取樣檢測(cè)，控制反應(yīng)液中7-DMTA殘留≤2.0%，可以使產(chǎn)品有較為穩(wěn)定的質(zhì)量和收率（表3）。

綜上所述，通過對(duì)頭孢替安產(chǎn)業(yè)化工藝過程中的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行研究，確定了側(cè)鏈ATC·2HCl合成過程中ATA、POCl3的投料比和反應(yīng)溫度以及7-DMTA合成和粗品制備中的反應(yīng)溫度，得到的頭孢替安各項(xiàng)得到的頭孢替安產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。并且經(jīng)過產(chǎn)業(yè)化工藝研究證實(shí)，本產(chǎn)業(yè)化工藝條件溫和，工藝重現(xiàn)性好，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 歸成， 徐紅冰， 黃堃. 2009-2011年上海醫(yī)院抗感染用藥變化趨勢(shì)[J]. 上海醫(yī)藥， 2013， 34（1）： 27-31.

[2] 葉風(fēng)起. 一種頭孢替安鹽酸鹽制備方法： 中國(guó)， 101045733A[P]. 2007-10-03.

[3] 金乃巖， 朱彥民， 王彪， 等. 頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法： 中國(guó)， 01096373A[P]. 2008-01-02.

[4] 王明. 一種新路線的鹽酸頭孢替安化合物： 中國(guó)， 101633666A[P]. 2010-01-27.

[5] 王一丁. 鹽酸頭孢替安合成研究[J]. 遼寧化工， 2016， 45（3）： 297-298， 327.