林廣民， 劉蘇瑩

（漯河市中心醫(yī)院檢驗科，河南 漯河 462000）

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2015年12月漯河市中心醫(yī)院心內(nèi)科確診為CHF的老年患者320例（CHF組），其中男172例、女148例，年齡55～77歲。所有CHF患者均按照紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）標準[8]進行心功能分級，其中NYHAⅡ級78例、NYHAⅢ級124例、NYHAⅣ級118例。選取同期漯河市中心醫(yī)院體檢健康者350名作為正常對照組，其中男186名、女164名，年齡55～76歲。2個組間性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）所有患者均根據(jù)Framingham標準中關于CHF的診斷標準確診[9]；（2）年齡＞55～＜80歲；（3）所有患者精神意識良好，能夠進行言語溝通；（4）患者自愿參與研究，依從性較好。所有入選者均知情同意，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）轉(zhuǎn)院、中途終止治療的患者；（2）有精神病史及其他嚴重器質(zhì)性病變者；（3）有嚴重高血壓、主動脈瓣狹窄、惡性心律失常及其他嚴重影響心臟功能疾病者；（4）溝通障礙、理解能力較差，不能通過電話、隨訪等進行有效溝通者。

1.2.3 NT-proBNP和Hcy檢測及臨床資料收集 采集所有對象清晨空腹靜脈血5 mL，2 000×g離心10 min，分離血清。采用cobas 6000全自動生化免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學發(fā)光法）測定NT-proBNP。采用循環(huán)酶法測定Hcy，試劑及相應校準品由北京利德曼公司提供，檢測儀器為7600-110全自動生化分析儀（日本日立公司）。正常對照組于體檢當天抽血檢測NT-proBNP和Hcy，CHF組于入院時檢測第1次NT-proBNP和Hcy，入院常規(guī)治療1周后檢測第2次NT-proBNP和Hcy，出院當天檢測第3次NT-proBNP和Hcy，并根據(jù)檢測結果是否高于參考區(qū)間分為持續(xù)組（高于參考區(qū)間）和緩解組（在參考區(qū)間內(nèi)）。同時收集、整理所有對象的臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、心率、影像學檢查[左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）]結果、血壓、高血壓病史、吸煙史、一般實驗室檢查[高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）]結果、藥物使用情況[洋地黃、硝酸酯類、多巴胺、米力農(nóng)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑]等。

1.2.4 隨訪 對CHF組隨訪18個月，其中持續(xù)組248例中失訪16例，實訪232例；緩解組72例中失訪9例，實訪63例，比較2個組主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的發(fā)生情況。MACE定義為心源性猝死、惡性心律失常、心力衰竭惡化再入院。隨訪結束后根據(jù)臨床觀察終點分組，將發(fā)生心源性死亡、惡性心律失常、心力衰竭惡化再入院的患者作為MACE組，將無MACE發(fā)生的患者作為非MACE組。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有計量資料均進行正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以x ±s表示，組間比較采用t檢驗；呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估NT-proBNP和Hcy判斷老年CHF患者18個月內(nèi)發(fā)生MACE的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CHF組與正常對照組血清NT-proBNP和Hcy水平的比較

CHF組血清NT-proBNP和Hcy水平明顯高于正常對照組（P＜0.01），且隨NYHA分級的升高而升高（P＜0.05）。見表1。

表1 CHF組與正常對照組血清NT-proBNP和Hcy水平的比較 （x±s）

2.2 CHF組治療前與治療1周后血清NT-proBNP和Hcy水平的比較

CHF組治療1周后的血清NT-proBNP和Hcy水平明顯低于治療前（入院時）（P＜0.01）。見表2。

2.3 CHF患者出院后隨訪18個月MACE的發(fā)生情況

持續(xù)組MACE發(fā)生率明顯高于緩解組（P＜0.01）。見表3。

2.4 MACE發(fā)生與NT-proBNP、Hcy的關系

2.4.1 基線資料比較 所有患者入選前心力衰竭病史為（45.1±31.2）個月，中位時間為42個月，隨訪時間為（398±187）d。在完成隨訪的295例CHF患者中發(fā)生心臟事件者（MACE組） 117例，其中心源性猝死22例、惡性心律失常33例、心力衰竭惡化再入院62例；未發(fā)生心臟事件者（非MACE組）178例。詳細基線資料見表4。

表3 持續(xù)組與緩解組MACE發(fā)生率的比較

表4 MACE組與非MACE組基線資料比較

2.4.2 MACE組和非MACE組出院時hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy水平的比較 完成隨訪的295例CHF患者出院時血清NT-proBNP水平為（2 754.24±635.19）ng/L。MACE組血清NT-proBNP和Hcy水平明顯高于非MACE組（P＜0.001、P＜0.05），但2個組之間hs-CRP和cTnI水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 MACE組和非MACE組出院時hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy水平的比較

2.4.3 多因素Logistic回歸分析 將影響受訪者18個月內(nèi)MACE預后的因素（hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy）進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.10，α出=0.15）。結果顯示血清NT-proBNP、Hcy水平為老年CHF患者18個

月內(nèi)MACE發(fā)生風險的獨立預測因素，設X1=NT-proBNP、X2=Hcy，得到MACE發(fā)生風險的預測回歸方程P=1/[1+e-（-12.919+0.047X1+0.039X2）]，以此方程結果作為聯(lián)合預測因子。見表6。

2.4.4 NT-proBNP、Hcy及聯(lián)合預測因子判斷老年CHF患者18個月內(nèi)發(fā)生MACE的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示NT-proBNP、Hcy及聯(lián)合預測因子判斷老年CHF患者18個月內(nèi)發(fā)生MACE的曲線下面積（95%CI）分別為0.876（0.828～0.957）、0.695（0.595～0.786）和0.903（0.837～0.959），最佳臨界值分別為2 915.43 ng/L、21.58 μmol/L、0.256，敏感性分別為100.0%、100.0%和94.9%，特異性分別為68.1%、40.5%和80.2%，見圖1。采用聯(lián)合預測因子預測MACE時，高于最佳臨界值的146例患者中有111例發(fā)生MACE，低于最佳臨界值的149例患者中有6例發(fā)生MACE，與實際MACE發(fā)生率基本一致。

表6 多因素Logistic回歸結果

圖1 NT-proBNP、Hcy及聯(lián)合預測因子判斷老年CHF患者18個月內(nèi)發(fā)生MACE的ROC曲線

3 討論

CHF是大多數(shù)性心血管疾病的最終結局，是威脅人類健康的重大心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計，美國有將近600萬人受心力衰竭困擾，每年新發(fā)病例67萬例[10]；我國雖無確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但據(jù)臨床觀察，其發(fā)病率呈上升趨勢，由此導致的長期心源性死亡率和總死亡率、心血管事件發(fā)生率及再入院率均很高[11]。因此，準確、及時地診斷CHF并評估預后對于改善患者生活質(zhì)量，降低病死率有著重要的意義[12]。雖然NYHA分級、LVEF、6 min步行試驗、心肺運動實驗中峰耗氧量等已被證實對心力衰竭的預后有一定的預測價值，但應用于老年心力衰竭患者有一定的局限性，特別是不適合于老年癡呆、腦中風后遺癥、帕金森病、骨關節(jié)病變、下肢血管病變、腫瘤晚期及長期臥床的老年患者，所以臨床上需要一種簡便、快捷，且與預后相關性好的實驗室指標。

目前已明確，導致心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本機制是心室重塑。心室重塑是由一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構功能和表型發(fā)生變化，同時還伴隨著機體發(fā)生的一系列變化[12]。有研究結果顯示，心力衰竭患者神經(jīng)體液內(nèi)分泌會發(fā)生異常，血清NT-proBNP和Hcy水平與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[13]。伍樹芝等[14]的研究結果顯示，心血管疾病患者血清NT-proBNP水平隨心力衰竭嚴重程度的增加而升高，隨治療后癥狀改善而下降。NT-proBNP也可用于心力衰竭預后分析。預后結局較差的患者NT-proBNP水平通常較高，無癥狀或癥狀性左心室功能障礙的患者通常也升高，其與冠狀動脈疾病和心肌缺血有關[15]。血液中Hcy升高可損傷內(nèi)皮細胞，導致血管炎癥，促進動脈粥樣硬化[16]。故高Hcy血癥是冠狀動脈疾病的危險因素，可影響心肌功能，與心臟疾病密切相關[17]。高水平Hcy可促進心力衰竭的發(fā)展，與心力衰竭的嚴重程度有關[18]。本研究結果顯示，NYHA分級越高的患者NT-proBNP和Hcy水平越高，且均明顯高于正常對照組，與文獻報道[14，18]相符。對CHF患者進行18個月的隨訪，結果顯示持續(xù)組MACE發(fā)生率明顯高于緩解組（P＜0.01），提示血清NT-proBNP和Hcy水平升高與CHF預后相關。本研究結果還顯示，MACE組血清NT-proBNP水平明顯高于非MACE組（P＜0.001），血清NT-proBNP水平是老年CHF患者18個月內(nèi)MACE發(fā)生風險的獨立預測因子，提示血清NT-proBNP水平是影響老年CHF患者預后的獨立危險因素之一。

在心力衰竭的發(fā)展過程中，心肌損傷也會進一步加重，Hcy在心功能減退的情況下會不斷升高[19]。在心力衰竭患者中，Hcy水平升高是普遍存在的現(xiàn)象，其高Hcy血癥發(fā)生率遠遠高于健康人。本研究結果顯示，CHF患者的血清Hcy水平隨NYHA分級的增高而升高（P＜0.05），且明顯高于正常對照組（P＜0.01）。由此可見，Hcy可能參與了CHF發(fā)生、發(fā)展的過程 。但Hcy水平與遺傳、營養(yǎng)、雌激素水平、年齡等因素有關，其參考區(qū)間隨測定方法和種族人群的不同而不同，因而采用Hcy診斷CHF存在一定的局限性。因此，本研究將Hcy與NT-proBNP聯(lián)合檢測，以彌補其不足，提高其判斷老年CHF患者預后的能力。結果顯示NT-proBNP與Hcy聯(lián)合檢測得出的聯(lián)合預測因子對老年CHF患者18個月內(nèi)MACE發(fā)生風險的預測效力高于NT-proBNP和Hcy單獨的預測效力。這進一步反映了NT-proBNP和Hcy可對CHF患者的心功能進行評估，也可對患者預后作出判斷，與文獻報道[13，17]一致。

由于本研究涉及的病例均來自同一家醫(yī)院，對于患者和體檢者的其他病史情況分析也不夠詳細；同時，由于本研究隨訪時間相對較短，尚無法對長期心臟不良事件進行評估，因此還需要更多的相關研究以及更長的隨訪時間來評估NT-proBNP和Hcy水平在CHF診斷和預后中的作用。

綜上所述，NT-proBNP和Hcy有助于CHF的診斷和預后評估，在心血管疾病方面有著較高的臨床應用價值。