譚黎杰，尹俊

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科

韓連奎等的關(guān)于同時性多原發(fā)肺癌的研究，總結(jié)了31例同時性多原發(fā)肺癌的治療體會，并歸納出如下經(jīng)驗：（1）薄層高分辨計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）是術(shù)前診斷同時性多原發(fā)肺癌的最佳方法；（2）病灶位于同側(cè)者可同期行手術(shù)治療，手術(shù)方式以胸腔鏡下肺葉+亞肺葉切除為主；病灶位于雙側(cè)者，可分期手術(shù)，時間間隔為3個月-4個月；（3）胸腔鏡下主病灶的肺葉切除+次要病灶的亞肺葉切除是最常用的術(shù)式。本文結(jié)合該文章，就多原發(fā)肺癌的診療現(xiàn)狀作簡單概述和評論。

1 診斷

自從Martini和Melamed于1975年首次提出同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancers,sMPLC）及異時性多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancers, mMPLC）概念，將其從腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移中劃分出來[1]，隨著CT等診斷技術(shù)的提高，MPLC的檢出率逐年增加。研究顯示，在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）手術(shù)的患者中，有2.6%-7.9%的患者具有sMPLC[2-6]。在普通人群中sMPLC發(fā)病率0.2%-8%（尸解研究發(fā)現(xiàn)為3.5%-14%）[7]。對于MPLC和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別有難度，但具有重要意義（表1）。根據(jù)Martini和Melamed標(biāo)準(zhǔn)，sMPLC指兩個腫瘤孤立，病理類型可能相同或不同。在病理相同的情況下，腫瘤一般分布在不同肺段、肺葉或不同側(cè)肺，腫瘤原位起源且沒有肺外轉(zhuǎn)移或淋巴擴(kuò)散的證據(jù)[1,8,9]。近年來有學(xué)者提出使用組織形態(tài)學(xué)分析或分子檢測驗證MPLC[1,10,11]。p53突變分析在35%-66%的sMPLC[12,13]和mMPLC[12,14]患者中被證實有效，已經(jīng)成為一種可信的診斷工具。EGFR和KRAS基因突變是肺腺癌發(fā)生的早期事件[15,16]，KRAS的3p刪除突變和p53變異被認(rèn)為是診斷多發(fā)腫瘤的基因標(biāo)記[17]。雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH）分析通過比較腫瘤組織和正常組織的單核苷酸多態(tài)性或微衛(wèi)星基因型，可以區(qū)分sMPLC、mMPLC和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[18]。結(jié)合LOH分析和p53突變可以提高診斷原發(fā)性肺癌的敏感性和特異性[19]。通過該檢測發(fā)現(xiàn)sMPLC和mMPLC的基因譜表達(dá)存在顯著差異[18,20]。X染色體基因的失活發(fā)生在胚胎發(fā)展的早期，有研究用來進(jìn)行女性的腫瘤檢測[21]。陣列式基因體雜交比較法通過比較基因組拷貝數(shù)變化，也可進(jìn)行sMPLC和mMPLC的鑒別診斷。值得注意的是，通過檢測已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個腫瘤相關(guān)基因EGFR、KRAS、ERBB2等均存在著腫瘤內(nèi)異質(zhì)性[22-25]，這些可能與腫瘤對治療的反應(yīng)差異有關(guān)。

2 治療

對于多原發(fā)肺癌的治療目前仍是挑戰(zhàn)。正如該文章作者提到，針對后發(fā)腫瘤的分期適合和患者心肺功能狀況許可的前提下，手術(shù)可以作為一個選擇。根據(jù)最新的美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians,ACCP）治療指南[27]，sMPLC和mMPLC均考慮行根治性手術(shù)切除，可行有創(chuàng)性縱隔活檢、胸外影像學(xué)檢查（1B級推薦）。在sMPLC患者中，兩個或多個腫瘤應(yīng)該分別進(jìn)行分期評估，作為獨立腫瘤處理[28]。在疑似或證實肺癌的同時同側(cè)不同肺葉發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，需排除良性病變或sMPLC（1C級推薦）。在疑似或證實多發(fā)肺癌患者，推薦盡量行根治性治療（2C級）。

關(guān)于手術(shù)的方式目前仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以mMPLC為例，有學(xué)者認(rèn)為針對第二個腫瘤應(yīng)首選單肺葉乃至雙肺葉切除[29-36]，其次才考慮肺段或楔形切除。但也有研究將局部切除作為主要的手術(shù)方式[8,37-41]。盡管肺葉局部切除與復(fù)發(fā)率增高有一定相關(guān)性[19,42-44]，其復(fù)發(fā)率高于與肺葉切除[45]，但對于肺功能不佳的患者，目前仍然是可接受的治療方案，因其總生存率并無明顯不同，而局部切除能最大限度的保留患者的肺功能，在治療原發(fā)腫瘤已經(jīng)行肺葉切除的情況下，這樣的舉措對于改善患者生活質(zhì)量，降低術(shù)后并發(fā)癥及死亡率具有意義。對于sMPLC，手術(shù)選擇包括單肺葉、雙肺葉乃至一側(cè)全肺切除[4,5,29,30,35,36,46]。如同郭連奎等人總結(jié)，解剖性切除第一個腫瘤，再對其他腫瘤進(jìn)行亞肺葉切除是針對sMPLC（尤其指雙側(cè)病變）的一種安全有效的治療手段[4,5,29-31,34,35]。初始手術(shù)一般選擇在最大腫瘤一側(cè)進(jìn)行，隨后再進(jìn)行對側(cè)手術(shù)。一項研究表明雙側(cè)使用胸腔鏡手術(shù)治療sMPLC是可行的，3年無疾病生存率77.9%[2]。

值得注意的是，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）也成為肺癌的治療手段之一。有研究[47-50]顯示，對于早期NSCLC，SBRT和手術(shù)治療效果相似。目前被當(dāng)做對于可切除腫瘤但不適合進(jìn)行手術(shù)的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[51]。回顧性研究顯示SBRT治療后患者5年存活率為51%-70%[47,52]?？傮w存活率、復(fù)發(fā)率等方面比較，SBRT與手術(shù)無明顯不同，中位存活率、無進(jìn)展存活率與手術(shù)組也類似[51,53-55]。

近年來，有學(xué)者針對EGFR和KRAS基因突變的患者，采用了結(jié)合手術(shù)和靶向藥物治療雙側(cè)sMPLC。在吉非替尼治療后比較腫塊變化，手術(shù)切除對吉非替尼不敏感的腫塊，并繼續(xù)使用吉非替尼治療，也取得了不錯的療效[56]。

3 預(yù)后

目前研究表明mMPLC術(shù)后5年存活率20%-65%，第二個腫瘤的分期較早（I期或II期)往往預(yù)后較好[29,33,39,46]。第一次手術(shù)間隔時間（＜2年）[29,34]、高齡[33]、腫瘤切除不徹底[29]可預(yù)測術(shù)后存活率不高，而腫瘤不同病理類型[57,58]，亞肺葉切除[34,49]對5年存活率無顯著影響。多發(fā)腫瘤間隔較短（＜2年）或sMPLC患者存活率比腫瘤間隔較長（≥2年）患者低[29,34,35 37]。

表 1 MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前臨床常用的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對于sMPLC和mMPLC并不合適。同一肺葉同時性衛(wèi)星結(jié)節(jié)被分期為T4（IIIb期），而分布在不同肺葉被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性腫瘤（IV期）[59]。按照治療標(biāo)準(zhǔn)，這些患者需要進(jìn)行化療或放療，而非手術(shù)。但研究[60,61]顯示MPLC患者的生存預(yù)后明顯好于IIIb期和IV期單肺腫瘤。事實上T4衛(wèi)星肺癌患者經(jīng)過根治手術(shù)后期存活率與Ib和IIa期患者相似，遠(yuǎn)高于T4侵襲性腫瘤患者[62]。因此，傳統(tǒng)的TNM分期不適用與MPLC患者的治療策略選擇和預(yù)后判斷。目前認(rèn)為，淋巴結(jié)侵犯是預(yù)測MPLC患者預(yù)后較好的指標(biāo)[4,63,64]。近期回顧性研究發(fā)現(xiàn)，sMPLC的預(yù)后與腫瘤大小、分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與TNM分期無關(guān)。腫瘤直徑＜0.8 cm的患者5年存活率達(dá)到100%[65]。

與ACCP 2007版指南相似，NCCN指南指出，MPLC患者隨訪需每6個月-12個月進(jìn)行一次，包括病史采集、體格檢查和胸部CT，一年以后改為每年胸部CT平掃一次（推薦級別2B）[66]。美國臨床腫瘤協(xié)會推薦前2年每三個月復(fù)查一次，第3年-5年每6個月檢查一次，之后每年檢查一次。僅僅對于有癥狀的患者才需要胸部CT檢查[67]。

4 總結(jié)

韓連奎等人關(guān)于MPLC的外科治療經(jīng)驗總結(jié)具有重要的臨床價值，隨著檢出率的上升，MPLC的臨床治療也正在得到越來越多的關(guān)注。區(qū)分MPLC與腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移對于疾病的分期、管理和患者治療及預(yù)后的判斷具有重要意義。常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查往往不足以解決診斷上的困難，輔助基因及分子生物學(xué)的檢測能為診斷提供更多的信息。針對部分適合手術(shù)的患者，手術(shù)可能改善長期存活。再發(fā)腫瘤的分期早、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及與初發(fā)腫瘤的間隔時間長（＞2年）的患者預(yù)后較好。