宋洋 梁乃新 李單青

肺部磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO），或稱磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule, GGN），是一個(gè)影像學(xué)概念，指在胸部CT中表現(xiàn)為密度較正常肺組織輕度增高的，局灶性、云霧狀淡薄影，因外觀似磨砂玻璃，得名"磨玻璃影"[1]。根據(jù)GGO內(nèi)部是否含有實(shí)性成分，GGO可進(jìn)一步分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure GGO, pGGO），和部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid lesion）。pGGO及部分實(shí)性GGO總稱為亞實(shí)性（subsolid）結(jié)節(jié)。GGO可能是肺內(nèi)惡性腫瘤，但一些良性病變，包括炎癥、出血、纖維化，也可在計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）上表現(xiàn)為GGO[2]。

本文將主要討論以肺部多發(fā)磨玻璃影（multiple ground glass opacities, GGOs）為表現(xiàn)的多灶肺腺癌（multifocal pulmonary adenocarcinomas）。因人們對(duì)肺癌早期篩查的重視及肺部CT尤其是低劑量螺旋CT（low-dose CT, LDCT）的日漸普及，此類肺腺癌的檢出率逐漸升高，同時(shí)也呈現(xiàn)出其獨(dú)特的臨床及分子遺傳學(xué)特征[3]。

1 以GGOs為表現(xiàn)的多灶肺腺癌的臨床特征

1.1 流行病學(xué)特點(diǎn) 與傳統(tǒng)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）對(duì)比，無論在亞洲還是北美的臨床患者中，表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌都更多見于女性（60%-80%）。除性別差異，此類肺腺癌患者中非吸煙者的比例雖在多個(gè)報(bào)道中有所差異（30%-80%），但總體高于肺癌全體中的吸煙者比例[4-7]。

1.2 病理學(xué)特征 表現(xiàn)為GGOs的肺內(nèi)惡性腫瘤有相對(duì)穩(wěn)定特異的病理學(xué)基礎(chǔ)：GGO內(nèi)仍可見到包括血管、氣道在內(nèi)的正常的肺實(shí)質(zhì)組織，是因?yàn)榇祟惙蝺?nèi)腫瘤在腫瘤形成過程中的生物學(xué)行為是上皮細(xì)胞沿肺泡壁生長（lepidic growth），不浸潤或突破肺泡壁結(jié)構(gòu)，因此在部分文獻(xiàn)中，也將表現(xiàn)為GGO的肺內(nèi)腫瘤稱為GG/L[8]。一般認(rèn)為，具有此種病理生長方式的腫瘤多屬早期肺腺癌，主要包括微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）、原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、 甚至非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）[9]。GGO內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性成分，往往提示更有侵襲性的病理類型[10]。

1.3 預(yù)后特點(diǎn) 表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的臨床轉(zhuǎn)歸也體現(xiàn)了其較為獨(dú)特的生物學(xué)行為特征。從自然病程的角度來說：在3個(gè)分別納入了28個(gè)、23個(gè)、23個(gè)患者，共計(jì)40個(gè)、89個(gè)、196個(gè)GGO病灶，中位隨訪24個(gè)月、40個(gè)月、49個(gè)月的臨床研究中，60%-95%的pGGO病灶在無臨床干預(yù)的條件下保持無變化，僅有若干個(gè)病灶減小或消失，若干個(gè)病灶增大或變成了需要手術(shù)切除的部分實(shí)性病灶（part-solid GGO）[11-13]。此結(jié)論與一篇綜合討論亞實(shí)性（subsolid）結(jié)節(jié)自然史（natural history）的綜述報(bào)道的數(shù)據(jù)高度吻合：大多數(shù)的亞實(shí)性GGOs可保持臨床穩(wěn)定，約20%的病灶可實(shí)現(xiàn)體積減小甚至消失，20%的病灶可能增大或獲得更多的實(shí)行成分（中位隨訪期：9個(gè)月-50個(gè)月）[14]。

手術(shù)后的腫瘤性GGOs也有極佳預(yù)后。2017年，Chen[15]進(jìn)行了一項(xiàng)包括96例多原發(fā)肺癌的患者的研究，其中包括表現(xiàn)為GGOs的24例患者（定義為實(shí)性成分在腫瘤病灶中的占比≤50%），共計(jì)51個(gè)病灶。所有GGO病灶病理類型均為肺腺癌，且在70個(gè)月的隨訪期內(nèi)，該組表現(xiàn)為GGOs的肺腺癌患者手術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率為100%。此類患者與單發(fā)肺內(nèi)腫瘤患者的術(shù)后預(yù)后沒有顯著差異[16]。據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）報(bào)告，手術(shù)后GGOs的5年生存率可達(dá)90%，且與非小細(xì)胞肺癌的總體數(shù)據(jù)相比，有顯著更低的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向[8]。

綜上，表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的預(yù)后特點(diǎn)提示了其偏惰性的生物學(xué)行為特征。因此，2016年IASLC建議在第八版美國癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期中對(duì)其應(yīng)用特殊的TNM分期[8]：據(jù)T分期最高的單個(gè)病灶制定肺內(nèi)所有結(jié)節(jié)的T分期，在其后的括號(hào)內(nèi)標(biāo)注病灶個(gè)數(shù)，并用一個(gè)N分期和一個(gè)M分期共同表述所有結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)移情況，如"T1a(4)N0M0"。

基于表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌獨(dú)特的病理及臨床特征，此類肺腺癌應(yīng)被視為相對(duì)獨(dú)立的一種疾病形式逐漸成為共識(shí)，對(duì)于此類肺腺癌分子遺傳學(xué)特征的探究也逐漸興起。

2 分子遺傳學(xué)特征及其臨床意義

2.1 表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的遺傳異質(zhì)性 對(duì)表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的分子遺傳學(xué)特征探究主要圍繞著多個(gè)肺癌的"標(biāo)記基因（biomarker）"進(jìn)行，即肺癌發(fā)生過程中早期發(fā)生、高頻發(fā)生突變的基因，此類基因?qū)τ谔骄糠伟┎≡畹某梢蚣翱寺⌒躁P(guān)系有重要意義。主要包括EGFR、KRAS、ALK等（表1）。

EGFR是重要的肺癌標(biāo)記基因，其酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變與細(xì)胞的惡性增殖有直接關(guān)系，也因此是靶向藥物［酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKI）］的重要靶點(diǎn)[17,18]。同時(shí)，EGFR在亞洲肺腺癌患者中較美[19]、德國[20]人群有顯著較高的突變率[21]，因此也是亞洲GGOs患者隊(duì)列中供病灶遺傳異質(zhì)性鑒別的關(guān)鍵位點(diǎn)。2016年Liu[22]進(jìn)行了一項(xiàng)納入78例GGOs患者的臨床研究，每例患者均有至少2處病灶進(jìn)行了手術(shù)切除，證實(shí)為多原發(fā)肺腺癌。此臨床隊(duì)列中近50%的患者至少有一處病灶有EGFR突變，僅有8%的患者的兩處癌灶有相同的EGFR突變。此項(xiàng)研究樣本量大，與其他兩項(xiàng)在日[23]、韓[24]進(jìn)行的研究報(bào)道了一致結(jié)論，提示GGOs的病灶間有著巨大的遺傳異質(zhì)性（genetic heterogeneity）。

除此項(xiàng)研究，還有若干項(xiàng)其他研究從分子遺傳學(xué)的不同側(cè)面對(duì)GGOs病灶間遺傳異質(zhì)性進(jìn)行研究。Wu[25]和Chen[15]對(duì)肺癌的8個(gè)經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行研究（EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1、RET、HER2/TP53），發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌病灶間驅(qū)動(dòng)突變的異質(zhì)性可達(dá)80%-100%[15,25]。

綜上，在遺傳背景及外界環(huán)境完全相同的情況下，同一人體內(nèi)可出現(xiàn)克隆性特征（基因圖譜）截然不同的腫瘤灶。遺傳異質(zhì)性是表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌最顯著的分子遺傳學(xué)特征。

2.2 遺傳異質(zhì)性的臨床意義

2.2.1 診斷 目前對(duì)于GGOs的診斷仍主要基于影像及病理學(xué)判斷，也因此有較大的主觀性[26]。然而如前文所述，標(biāo)記基因的突變?cè)诜伟┌l(fā)生過程中是早期發(fā)生、高頻發(fā)生，且隨機(jī)發(fā)生的突變，因此已有多個(gè)研究報(bào)道，GGOs癌灶間標(biāo)記基因克隆性的不一致可與臨床病理學(xué)診斷互補(bǔ)，輔助原發(fā)多灶肺腺癌與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別診斷，也將使上文述及的對(duì)于表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的TNM分期更為精確。在眾多討論多灶肺腺癌的臨床指南中，均強(qiáng)調(diào)了GGOs病灶分子遺傳學(xué)特征的診斷價(jià)值[3]，有待于將來更多的研究將其臨床應(yīng)用定量化、規(guī)范化。

2.2.2 治療 對(duì)于肺內(nèi)病灶進(jìn)行分子標(biāo)記物檢測(cè)已是肺癌臨床管理中的成熟操作。但表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌作為相對(duì)特殊的一種疾病形式，在其基因診斷策略上仍有若干尚待回答的問題。

表 1 表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌的遺傳異質(zhì)性特征Tab 1 Genetic heterogeneity of multifocal pulmonary adenocarcinomas presented by GGOs

上文提及的Liu[27]的研究中，僅19%的患者的每個(gè)癌灶中均有EGFR的突變（盡管具體突變位點(diǎn)可能并不相同）。也即是說，此臨床隊(duì)列中，僅有19%的患者在應(yīng)用針對(duì)EGFR突變的TKI藥物后，所有癌灶的惡性增殖均能得到控制。但同時(shí)，即便在亞裔GGOs患者中有近乎50%的癌灶有EGFR突變[15,25,27]，但由于臨床工作中對(duì)每個(gè)病灶都進(jìn)行檢測(cè)并不實(shí)際，無法確保有EGFR突變的病灶被檢測(cè)到。雖然此類GGOs的患者僅有具有EGFR突變的病灶可以從TKI治療中部分獲益，但可能因?yàn)闆]有檢測(cè)到有突變的病灶，而沒有應(yīng)用TKI藥物的指征。因此，是否需要對(duì)其多個(gè)病灶的每個(gè)病灶都分別進(jìn)行基因檢測(cè)，才能找到可指導(dǎo)靶向治療的所有靶突變、徹底除外靶向治療的有效性或評(píng)價(jià)靶向治療的有效性，仍是一個(gè)尚待回答的問題。

此外，既往臨床工作中曾有KRAS與EGFR的突變相對(duì)互斥（mutually exclusive）的共識(shí)[21]，因此在測(cè)得KRAS突變后不再檢測(cè)EGFR突變。但病灶間突變基因的異質(zhì)性使臨床工作者開始對(duì)這個(gè)既往理念產(chǎn)生疑問。事實(shí)上，已經(jīng)有在同一個(gè)體同時(shí)發(fā)現(xiàn)EGFR與KRAS突變的直接證據(jù)[28]，這再次強(qiáng)調(diào)了需要對(duì)每個(gè)GGO病灶進(jìn)行基因檢測(cè)可能的必要性。

2.2.3 具有遺傳相似性GGOs的部分患者 無論是在2013年Fleishner學(xué)會(huì)[2]，還是2016年IASLC給出的關(guān)于GGOs的臨床指南中[8]，均將以GGOs為表現(xiàn)得多灶肺腺癌描述為肺癌發(fā)生發(fā)展中的早期事件，也因此多發(fā)GGOs患者常常除外肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，傾向于被診斷為多原發(fā)肺癌。Li[29]對(duì)兩個(gè)多灶肺腺癌的GGOs患者進(jìn)行外顯子測(cè)序研究，首先報(bào)道GGO病灶與TCGA中肺腺癌的數(shù)據(jù)相比，確有較低的突變負(fù)荷，支持其是早期肺癌的共識(shí)；但該課題組同時(shí)報(bào)道了這兩個(gè)患者的成對(duì)GGO病灶之間存在高度相似的體細(xì)胞突變方式，且均無淋巴轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移證據(jù)。此案例為肺癌氣腔播散轉(zhuǎn)移（spread through air spaces, STAS）概念提供了新的支持[30,31]，也可能對(duì)部分腫瘤性GGOs患者較差的預(yù)后提出解釋。從治療的角度，對(duì)這部分表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌患者，楔形切除可能無法達(dá)標(biāo)，還需要考慮更廣泛的肺段甚至是肺葉切除，甚至是術(shù)后的全身治療。

3 結(jié)語

表現(xiàn)為GGOs的多灶肺腺癌有獨(dú)特的流行病學(xué)、病理學(xué)、預(yù)后特征，提示了其是一種相對(duì)獨(dú)立的一種疾病形式。其分子遺傳學(xué)層面的突出特征是多病灶間的遺傳異質(zhì)性，可輔助判斷病灶的克隆性來源；部分呈現(xiàn)出遺傳相似性的GGOs病灶則為氣腔播散轉(zhuǎn)移提供了新的證據(jù)。對(duì)病灶進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)的臨床意義將隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)探索的深入，逐漸得到揭示。