車軼群 羅揚 王迪 沈迪 楊琳

肺癌是中國癌癥相關死亡的主要原因[1]。與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）惡性程度高，具有早期播散的傾向，對化療的敏感性高。約2/3的SCLC患者在初次就診時已經是廣泛期，存在腦、肝、腎上腺、骨及骨髓等遠處轉移，以足葉乙甙為基礎的化療是廣泛期SCLC最主要的的治療手段，骨髓抑制是化療的劑量限制性毒性，而骨髓轉移可導致患者的造血功能下降，嚴重影響患者對化療的耐受性，進而導致SCLC骨髓轉移患者的生存期短[2]。因此，研究SCLC骨髓轉移的早期征象對患者的治療和預后至關重要。本研究現分析26例SCLC骨髓轉移患者的相關資料，以期對其臨床典型征象和治療策略進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院2010年1月-2016年1月收治的26例SCLC骨髓轉移患者的資料。所有患者均經病理細胞學證實為SCLC，來源主要包括支氣管鏡活檢標本（14例，60.7%）、轉移淋巴結穿刺活檢標本（6例，26.1%）、痰細胞學標本（2例，8.7%）和肺穿刺活檢標本（1例，4.3%）。臨床分期檢查主要包括體格檢查、血液學檢查、胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography CT, PET-CT）、頸部及腹部超聲、腦核磁和骨掃描等，分期采用VALSG（Veterans Administration Lung Study Group）兩分期法（局限期：局限于一側胸腔，伴或不伴區(qū)域淋巴結轉移，可包括于一個放射野范圍內的病變；廣泛期：超出一側胸腔，包括胸腔積液和心包積液或其他遠處轉移的病變）。診斷骨髓轉移和原發(fā)性疾病的時間間隔＜1個月定義為骨髓轉移和SCLC同時發(fā)生。所有患者的骨髓轉移均有骨髓穿刺細胞學證實，由兩名專家檢查所有骨髓涂片并分別進行評估。本研究獲得中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集所有患者的實驗室檢查，包括血常規(guī)，肝腎功能，凝血功能，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）水平，SCLC相關腫瘤標志物神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE），白細胞減少，血小板減少癥和貧血分別定義為白細胞總數（white blood cell, WBC）＜4.0 G/L，血小板＜100 G/L和Hb＜110 g/L。最后隨訪截至日期為2017 年8 月30 日。

患者確診骨髓轉移后，6例未化療（2例拒絕化療，2例肝功能顯著異常，1例出血傾向，1例合并感染），14例接受足葉乙甙聯(lián)合鉑類方案（順鉑9例，卡鉑5例），6例接受不含足葉乙甙方案（4例環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類+長春新堿，1例紫杉醇+異環(huán)磷酰胺，1例伊立替康+奈達鉑），20例化療患者中，有4例患者因血象持續(xù)下降或膽紅素升高只接受1個周期的化療。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法行單因素預后分析，Cox風險回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般情況 26例患者的中位年齡57歲（49歲-78歲），男性21例（80.8%），女性5例（19.2%）。美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分0分2例（7.7%），ECOG評分 1分15例（57.7%），ECOG 評分2分9例（34.6%）。22例（84.6%）患者初診時即為廣泛期，其中19例存在骨髓轉移，其他3例分別在病程的2個月、9個月和10個月診斷骨髓轉移。4例初診為局限期的患者分別在病程的4個月、8個月、9個月和14個月診斷骨髓轉移，從診斷SCLC到確診骨髓轉移的中位時間為8天（-3天-408天）。本組患者發(fā)生骨髓轉移時均伴有淋巴結轉移，其他合并的臟器和/或軟組織轉移依次為肝（16/26）、骨（15/26）、肺（7/26）、腎上腺（5/26）、腦（5/26）、胰腺（3/26）、胸膜（3/26）、皮下（1/26）、腎（1/26），只有1例患者不合并其他臟器和/或軟組織轉移，9例患者的臟器和軟組織轉移部位數目≥3個。

2.2 發(fā)現骨髓轉移時的臨床表現 26例患者中，13例無特殊臨床征象，常規(guī)進行骨髓穿刺檢查確診骨髓轉移，10例因為外周血異常，3例因化療或放療后血小板下降明顯且恢復緩慢接受骨髓穿刺。只有1例伴發(fā)出現黏膜出血，部分患者訴乏力、咯血和骨痛，但因和SCLC原發(fā)病以及骨轉移的癥狀重疊，對提示骨髓轉移無臨床意義。

2.3 SCLC骨髓轉移患者的血液學指標分析 26例患者中，12例（46.2%）患者血常規(guī)正常，1例（3.8%）患者三系下降，5例（19.2%）患者貧血和血小板二系下降，單純血小板、單純WBC下降和單純貧血下降分別為5例（19.2%）、2例（11.5%）和1例（7.7%）。7例貧血患者均表現為正細胞正色素性。生化檢查顯示19例（73.1%）LDH升高，中位數和四分位數間距分別為447.5 U/L和612.0 U/L（range： 148.0 U/L-1,258.0 U/L）；11例（42.3%）患者ALP升高，其中位數和四分位數間距分別為102.0 U/L和134.0 U/L（range： 53.0 U/L-414.0 U/L）。所有患者的肺腫瘤標志物NSE均有不同程度的升高，中位數及四分位間距分別為98.36 ng/mL和334.75 ng/mL（range： 5.24 ng/mL-2094 ng/mL）。

2.4 SCLC骨髓轉移患者的骨髓像和外周血涂片 骨髓涂片檢查顯示骨髓增生活躍，均可見成團及散在分布的癌細胞，轉移癌細胞具有胞體大，胞核大、可見多核，胞質、胞核、核仁深染等特點。轉移癌細胞形態(tài)與原發(fā)灶細胞類似，常成簇，成團互相擠壓或融匯在一起（圖1）。外周血涂片中，5例可見幼粒和幼紅細胞，5例只見到幼粒細胞，1例只見到幼紅細胞，15例無幼稚細胞（圖2）。

2.5 SCLC骨髓轉移患者的治療和生存的關系 全組患者確診骨髓轉移后的中位生存期為15.7周（0.1周-82.9周），診斷骨髓轉移后接受化療的患者的生存期顯著優(yōu)于未化療的患者（χ2=33.768,P＜0.001），見圖3。我們將4例因不能耐受毒副反應僅接受1周期化療的患者歸為未治療，結果顯示2周期化療后評價腫瘤緩解的患者的生存期顯著優(yōu)于未緩解（療效穩(wěn)定和進展）或未治療的患者（χ2=14.726,P=0.001）。

2.6 SCLC骨髓轉移患者的預后 對患者的年齡（＜60歲或≥60歲）、性別、ECOG評分（＜2或≥2）、同時或異時骨髓轉移、合并臟器轉移數目（＜3個或≥3個），血小板＜75 G/L或≥75 G/L，LDH（正?；蛏撸委煟ɑ熁蛭椿煟┻M行單因素分析結果顯示，血小板＜75 G/L，LDH升高，未化療患者的生存顯著縮短（P＜0.05）（表1）。將單因素分析中P＜0.05的3個因素進行多因素回歸分析結果顯示：只有未化療是獨立的預后不良的因素（P＜0.05）（表2）。

3 討論

骨髓轉移癌是指原發(fā)于髓外組織或器官的惡性腫瘤細胞經血行或淋巴道轉移至骨髓而引起的臨床及血液學改變的一組疾病，多發(fā)生于乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌等惡性腫瘤[3]，目前主要依靠骨髓抽吸和骨髓活檢診斷。由于骨髓轉移干擾患者的造血功能，降低患者對化療的耐受性，影響患者的預后，所以檢測實體瘤骨髓轉移，對制定恰當的治療方案和劑量以及判斷預后等方面具有重要的臨床意義。然而，由于原發(fā)腫瘤不同，腫瘤的位置和相應的血液或淋巴引流不同，骨髓受累程度不同，導致了骨髓轉移的臨床表現復雜多樣，尤其是在骨髓轉移的早期階段，常因缺乏臨床典型癥狀而容易被臨床醫(yī)生忽略[4]。

圖 1 骨髓的轉移癌細胞Fig 1 Metastatic cancer cells clustered in bone marrow

圖 2 外周血涂片可見幼紅和幼粒細胞Fig 2 Erythroblasts and granulocytes in peripheral blood

圖 3 SCLC骨髓轉移患者的生存曲線Fig 3 Survival analysis of SCLC patients with bone marrow metastases

表 1 SCLC骨髓轉移患者的單因素預后分析Tab 1 Single-factor prognostic analysis of SCLC patients with bone marrow metastases

表 2 預后因素的Cox回歸分析Tab 2 Multivariate prognosis analysis by Cox model

SCLC生長迅速，多數患者初診時就已經存在遠處轉移，如肺、肝、骨、腦、腎上腺和骨髓等部位。Zych[5]對146例SCLC進行雙側骨髓穿刺細胞學檢查，結果發(fā)現28例（19.2%）患者存在骨髓轉移。由于骨髓抽吸和/或骨髓活檢是損傷性操作，部分患者出于各種原因拒絕接受，故SCLC骨髓轉移的發(fā)生率存在被低估。本研究發(fā)現只有1例患者伴發(fā)出現黏膜出血，部分患者訴乏力、咯血和骨痛，但因和SCLC原發(fā)病以及骨轉移的癥狀相重疊，臨床表現對提示骨髓轉移意義不大。最常見的實驗室異常為LDH增高19例（73.1%），LDH是細胞進行糖酵解過程中的一種重要的氧化還原酶，惡性腫瘤組織的糖酵解高于正常組織，尤其是惡性程度高、分期晚的患者LDH升高明顯，且預后差[6]，因此，伴有LDH增高的SCLC患者應該接受骨髓穿刺檢查。本組患者接受骨穿檢查的原因包括：10例因為外周血異常以及3例因化療或放療后后血小板下降明顯且恢復緩慢，13例患者的血常規(guī)正常而因病變廣泛常規(guī)進行了骨髓穿刺，并且19例患者在初診時即存在骨髓轉移，說明SCLC可以發(fā)生早期骨髓轉移，也可以出現在病程中，可以引發(fā)外周血常規(guī)改變，但是血常規(guī)正常不能排除骨髓轉移，而當血常規(guī)尤其是血小板下降時，臨床醫(yī)生經常選擇減量化療或者當血小板低于50 G/L時，多數醫(yī)生會停止化療，從而影響患者的生存期，所以我們建議對廣泛期患者常規(guī)進行骨髓穿刺，局限期的患者，雖然單純骨髓轉移的可能性小于5%，但當伴隨LDH和/或外周血常規(guī)異常時，需要進行骨髓穿刺，必要時雙側骨髓穿刺，明確骨髓情況。

此外，由于腫瘤細胞浸潤骨髓，破壞骨髓屏障，所以患者的外周血涂片可出現幼稚細胞[7]，本研究26例患者中，11例（42.3%）患者的外周血涂片中可以看到幼粒和/或幼紅細胞，如果患者不配合骨穿或因為PLT顯著下降，不適宜進行骨穿時，可以先行外周血涂片，有助于臨床診斷。

SCLC骨髓轉移患者雖然對化療的耐受性下降，但對化療仍然敏感，Asai等[8]曾報道了1例低劑量氨柔比星治療SCLC骨髓轉移達完全緩解的病例。羅志國[2]報道含足葉乙甙的化療方案可以延長SCLC骨髓轉移患者的生存。本研究發(fā)現相比于未化療的患者，化療可以顯著延長SCLC骨髓轉移患者的生存期，雖然。不同的化療方案對患者的生存沒有影響，但是和治療無效或未治療的患者相比，化療有效者的生存期顯著延長。本研究對多個因素進行了預后分析，發(fā)現年齡、性別、ECOG評分、同時或異時骨髓轉移、合并臟器轉移數目對患者的預后均無影響，血小板＜75 G/L，LDH升高，未化療患者的生存顯著縮短（P＜0.05），但只有未化療是獨立的預后不良因素（P＜0.05）。

綜上所述，臨床醫(yī)生應當熟悉SCLC骨髓轉移的臨床特點和實驗室檢查，SCLC的惡性程度高，容易早期發(fā)生骨髓轉移，應積極進行骨髓穿刺進行診斷，尤其是廣泛期和伴有血常規(guī)異常以及LDH升高的患者，發(fā)生骨髓轉移后，應積極給予有效的化療以延長SCLC患者的生存期。