王桂倩，謝雁鳴，王連心△，王 群，賈萍萍，鳳 博

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.北京工業(yè)大學(xué)，北京 100124； 3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872)

清開靈注射液具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效，臨床治療上呼吸道感染、流行性腮腺炎、急性濕疹等疾病療效顯著[1]。隨著清開靈注射液的日益廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷出現(xiàn)?！秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2015年)》顯示，2015年中藥注射劑報(bào)告數(shù)量排名前五名的藥品中清開靈注射液居首位[2]。2016年發(fā)布的《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加一條修正條款：“利用真實(shí)世界證據(jù)”。真實(shí)世界證據(jù)(RWE)是從傳統(tǒng)臨床科研以外的多個(gè)數(shù)據(jù)集中挖掘出的信息，涉及的數(shù)據(jù)集有電子病歷、醫(yī)保理賠、疾病登記庫等[3]。基于觀察性研究設(shè)計(jì)的真實(shí)世界研究，往往不局限于特定人群和研究周期，可以更廣泛地探索干預(yù)措施的療效。

本研究基于RWE的數(shù)據(jù)來源大型三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)疑似使用清開靈注射液后出現(xiàn)腎功能異常患者的臨床特征，探索使用清開靈注射液后出現(xiàn)腎功能異常的高危影響因素，從臨床上提早預(yù)防，更加合理安全用藥。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的300余萬例HIS數(shù)據(jù)倉庫[4]，提取住院患者中至少使用過1次清開靈注射液的患者共12385例來自16家醫(yī)院。

數(shù)據(jù)提取過程如下：一是判斷腎功能異常的理化指標(biāo)選擇的是血肌酐、血尿素氮；二是將納入患者用藥前 7 d 內(nèi)最后1次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的理化指標(biāo)值定義為“用藥前理化指標(biāo)值”，停藥后第1次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(須在停藥后7 d內(nèi)進(jìn)行)的理化指標(biāo)值定義為“用藥后理化指標(biāo)值”；三是對用藥前后2次理化指標(biāo)值進(jìn)行比較；四是腎功能異常標(biāo)準(zhǔn)為以下2種情況用藥前理化指標(biāo)值正常、用藥后理化指標(biāo)值異常，或用藥前理化指標(biāo)值異常，用藥后理化指標(biāo)值更加異常的患者，其中判斷腎功能異常的標(biāo)準(zhǔn)是血肌酐、血尿素氮其中任意一項(xiàng)高于正常上限1.1倍，最終共提取腎功能異?；颊?9例。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

為方便分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。參照西醫(yī)《診斷學(xué)》7版對西醫(yī)診斷信息進(jìn)行規(guī)范化、醫(yī)囑信息規(guī)范化：對數(shù)據(jù)庫中記錄為商品名稱的西藥轉(zhuǎn)化為通用名稱并合并相同項(xiàng)，將同類藥物成分但劑型不同的中成藥進(jìn)行合并，其余中成藥保留原始名稱。對聯(lián)合用藥的分析是基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等溶媒不納入分析。

1.3 病例分組

將出現(xiàn)腎功能異常的患者定義為“腎功能異常組”，未出現(xiàn)腎功能異常的患者定義為“腎功能正常組”。

1.4 分析內(nèi)容

分析腎功能異?；颊咭话闳丝趯W(xué)、用藥信息、合并疾病等特征及疑似清開靈注射液致腎功能損傷的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3軟件進(jìn)行頻數(shù)與率的描述性統(tǒng)計(jì)分析，采用SOMTE抽樣與logistic回歸相結(jié)合的方法，對使用清開靈注射液可能導(dǎo)致腎功能異常的影響因素(協(xié)變量)進(jìn)行分析。

1.5.1 數(shù)據(jù)定義及處理 性別：1=男，2=女；年齡分段：18歲以下,18～45歲,45～65歲,65～75歲,75～90歲,90歲及以上；住院天數(shù)分段：1～3 d,4～7 d,8～14 d,15～28 d,28 d以上；療程分段: 1～3 d,4～7 d, 8～14 d,15～28 d,28 d以上；單次劑量分段：10～20 ml,20 ml以上。

合并病(30種)：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內(nèi)容則定義為“1”，反之為“0”。如是否患惡性腫瘤，取值為“1”表明患該病，取值為“0”表明未患該病。

合并用藥(30種)：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內(nèi)容定義為“1”，反之為“0”。如是否用氨溴索注射液，取值為“1”表明用該藥，取值為“0”表明未使用該藥。

在以上分類變量中，對于年齡分段以“18歲以下”為參照水平，性別以“2、女”為參照水平，住院天數(shù)分段以“1～3 d”為參照水平，療程分段以“1～3 d”為參照水平，單次劑量分段以“20 ml以下”為參照水平，對于合并病均以未患該病為參照水平，對于合并用藥均以未使用該藥為參照水平。

1.5.2 SOMTE抽樣與logistic回歸

(1)SMOTE抽樣:本研究觀察使用清開靈注射液患者共12385例，腎功能異?；颊?9例，腎功能正?；颊?2336例，屬于2組數(shù)量不平衡的數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的基于類平衡的統(tǒng)計(jì)分析方法在處理此類數(shù)據(jù)時(shí)效果不佳，具體表現(xiàn)在對多數(shù)類(腎功能正常者) 預(yù)測效果較好，而對少數(shù)類(腎功能異常者)預(yù)測效果較差，但少數(shù)類病例的預(yù)測正是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

為解決非平衡數(shù)據(jù)集的分類問題，本研究采用合成少數(shù)類過取樣算法(synthetic minority oversampling technique，SMOTE)。SMOTE采樣方法是Chawla等[5]提出的一種向上采樣方法，其主要思想是在相距較近的少數(shù)類之間插入“人造”的增加少數(shù)類虛擬樣本，通過將小子類擴(kuò)增、大子類縮小以達(dá)到平衡的目的。小子類擴(kuò)增為原小子類的n倍，大子類縮小為原小子類的m倍，則抽樣比例為n∶m(本分析使用3∶6)，從而達(dá)到數(shù)據(jù)集的平衡，降低數(shù)據(jù)集過度傾斜問題。

(2)二元logistic回歸：二元Logistic回歸分析屬于概率型非線性回歸，是研究二分類觀察結(jié)果與某些影響因素之間關(guān)系的一種分析方法[6]。SMOTE抽樣后進(jìn)行二元logistic回歸，選出回歸系數(shù)>0，P<0.05的變量。logistic邏輯回歸分析就是針對因變量是定性變量的回歸分析，腎功能異常分析處理的因變量是一個(gè)二分類變量，針對這個(gè)問題建立二元邏輯回歸模型，模型形式如下：

Logit(P)=β0+β1X1+…βkXk+ε

考慮到一次SMOTE抽樣樣本代表性較低，本研究重復(fù)SOMTE抽樣及l(fā)ogistic回歸100次，最后計(jì)算所有自變量被選中的頻數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

49例腎功能異?；颊咧心行?4例占69.39%，女性15例占30.61%，年齡(63.51±19.00)歲，進(jìn)一步分析75～89歲17例占34.69%，18～44歲12例占24.49%，45～64歲10例占20.41%，65～74歲9例占18.37%，90歲及以上1例占2.04%。用藥療程為(9.73±8.30) d，進(jìn)一步分析結(jié)果為3～7 d 17例占34.69%，7～14 d 13例占26.53%，14～28 d 10例占20.41%，1～3 d 6例占12.24%，28 d及以上3例6.12%。單次劑量分段10～20 ml共36例占73.47%，20 ml及以上13例占26.53%。

日劑量分段缺失8例，對41例患者進(jìn)行分析，20 ml及以上是22例占53.66%，10～20 ml為19例占46.34%。

表1顯示，使用清開靈注射液腎功能異?；颊吆喜⒓膊∏闆r，頻數(shù)最高的是腎功能不全7例占17.50%。

表1 使用清開靈注射液腎功能異?；颊吆喜⒓膊∏闆r(頻數(shù)排序前14位)

2.2 SMOTE算法結(jié)果

表2顯示，進(jìn)行連續(xù)100次抽樣后，出現(xiàn)次數(shù)前5位的變量依次是電解質(zhì)紊亂87次，注射胰島素79次，腎功能不全67次，肝硬化61次，服用硝苯地平53次。

表2 連續(xù)執(zhí)行SMOTE算法100次后變量被選出的次數(shù)(節(jié)選次數(shù)大于4的變量)

2.3 二元logistic回歸分析

表3顯示，經(jīng)過100次logistic回歸分析后得出疑似使用清開靈注射液后出現(xiàn)腎功能異常的影響因素，可能的原因?yàn)榛加须娊赓|(zhì)紊亂、肝硬化與胸腺肽聯(lián)合用藥等。

表3 logistic回歸分析后可能引起腎功能異常的變量

最終研究結(jié)果顯示，使用清開靈注射液的患者疑似在患肝硬化或伴有電解質(zhì)紊亂，或合并使用胸腺肽、硝苯地平、胰島素等藥品時(shí)易出現(xiàn)腎功能異常。

3 討論

腎臟不單是泌尿器官，還能調(diào)節(jié)體內(nèi)各種物質(zhì)代謝的平衡，具有獨(dú)自的內(nèi)分泌系統(tǒng)，各種疾病均涉及到腎臟功能的改變，臨床檢測血肌酐和尿素氮是常用了解腎功能的主要方法。因此，對尿素氮、肌酐的檢測，對各種累及腎臟病的診斷、治療及預(yù)后有重要的臨床意義。血清肌酐包括內(nèi)源性肌酐及外源性肌酐，二者主要由腎臟排泄到體外[7]。血液尿素氮的濃度受多種因素的影響分生理性因素和病理性因素，血液BUN濃度增高的原因可分為腎前性、腎性及腎后性3個(gè)方面，其中腎性增高的主要原因?yàn)榧毙阅I小球腎炎、腎病晚期、腎功能衰竭、慢性腎盂腎炎及中毒性腎炎都可能出現(xiàn)血液中BUN的增高[8]。

在清開靈不良反應(yīng)的眾多個(gè)案報(bào)告中，有1例男性患者因發(fā)熱、咽痛入院使用清開靈注射液后出現(xiàn)急性腎功能損害癥狀，既往無腎病史，無藥物、食物過敏史，實(shí)驗(yàn)室檢查前后分別為血BUN 12.2 mmmol·L-1、28 mmmol·L-1，血Cr 379.5 μmmol·L-1、518 μmmol·L-1,經(jīng)過血樣透析后，尿量及滲透壓恢復(fù)正常, 患者停用清開靈第3 天血BUN、Cr 明顯升高, 急性腎功能衰竭診斷明確?；颊咭颉吧虾粑栏腥尽苯o予清開靈注射液治療，治療后出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐。本次用藥只用了清開靈注射液，用藥情況單一，診斷清開靈注射液的變態(tài)反應(yīng)，查血Cr 628 μmmol·L、血BUN 29.4mmmol·L，B 超示雙腎彌漫性病變、皮髓質(zhì)界限不清,診斷清開靈過敏性休克、急性腎功能衰蝎[9-10]。2例患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭的原因，可能與患者短期間內(nèi)出現(xiàn)低血壓休克造成腎灌注不足加重腎損害有關(guān)。

通過SMOTE抽樣與logistic回歸結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，患有肝硬化的患者使用清開靈注射液比未患肝硬化的患者更易發(fā)生腎功能異常，其發(fā)病機(jī)制可能為肝硬化門靜脈血流阻力增加，血管舒張因子合成增多，如NO(一氧化氮)、胰高血糖素、CO(一氧化碳)、Urotensin II(UTR)等血管活性因子使內(nèi)臟血管舒張?jiān)斐蓜用}血壓減低以及內(nèi)臟供血不足，當(dāng)心輸出量的增加不能代償體循環(huán)不足就會導(dǎo)致有效動脈血容量的不足[11]。有效血容量不足促使交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎臟對于這些系統(tǒng)激活的反應(yīng)尤其敏感，腎血管收縮使腎臟血流量減少，引起急性腎功能異常?！夺t(yī)宗必讀》：“東方之木，無虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝；北方之水，無實(shí)不可瀉，瀉肝即所以瀉腎”[12]，揭示了肝腎兩臟之間相互聯(lián)系、相互影響的密切關(guān)系，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念。

清開靈注射液與硝苯地平聯(lián)合用藥時(shí)比未使用硝苯地平時(shí)更易發(fā)生腎功能異常，究其原因可能患者患有高血壓，而高血壓和腎臟疾病互為因果，在機(jī)體血壓的維持和調(diào)節(jié)中腎臟起重要作用。疾病狀態(tài)下，腎臟是高血壓損害的主要靶器官之一。腎小球內(nèi)高壓力和高灌注是高血壓病引起腎臟血流動力學(xué)異常的主要表現(xiàn)[13]。

臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，清開靈注射液與胸腺肽注射液相鄰輸注時(shí), 在莫菲滴管內(nèi)立即出現(xiàn)白色渾濁, 并有白色絮狀沉淀產(chǎn)生, 警示應(yīng)用過程中亦合理安排輸液順序[14]，如果在相鄰輸注時(shí)，醫(yī)護(hù)人員未發(fā)現(xiàn)莫非滴管內(nèi)的異常甚或莫非滴管內(nèi)未出現(xiàn)異常，而是在輸注至體內(nèi)才發(fā)生，可能就會出現(xiàn)輕型皮膚黏膜皮疹、瘙癢等ADE，重型的還會出現(xiàn)過敏性休克、急性腎衰竭等。清開靈注射液中多種成分可作為過敏原引起過敏反應(yīng)。如水牛角提取物含異種蛋白分子,進(jìn)入體內(nèi)可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體發(fā)生過敏反應(yīng)，銀花中的綠原酸和異綠原酸既可抗菌抗病素, 又具有致敏原作用可引起變態(tài)反應(yīng)。故清開靈注射液應(yīng)按說明書用藥，聯(lián)合用藥時(shí)注意配伍禁忌。清開靈注射劑死亡病例報(bào)告分析顯示，81%的患者存在合并用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況，所以臨床醫(yī)生一定要熟記藥物聯(lián)合用藥的配伍禁忌，減少可預(yù)知不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。

中醫(yī)臨床力求“辨證論治”“病證結(jié)合”，其適應(yīng)證為中醫(yī)熱入營血之證，臨床存在濫用誤用的現(xiàn)象，當(dāng)患者原患疾病有電解質(zhì)紊亂、肝硬化，故與胸腺肽、硝苯地平、胰島素聯(lián)合用藥時(shí)，要根據(jù)實(shí)際病情，綜合考慮治療。

本研究所得結(jié)論是由真實(shí)世界而來，是臨床醫(yī)生工作記錄的整合與數(shù)據(jù)挖掘的過程，具有信息海量、多維度、數(shù)據(jù)可持續(xù)等優(yōu)點(diǎn)，但也不能完全避免數(shù)據(jù)重復(fù)和缺失的弊端，研究過程中存在混雜、偏倚等因素。本研究結(jié)果從復(fù)雜數(shù)據(jù)中提取出所需要的臨床特征數(shù)據(jù)，日后研究人員可根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)特征、研究目的識別和構(gòu)建隊(duì)列研究，使研究結(jié)果在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證，以更好地指導(dǎo)臨床安全合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。