黃慈輝，蔣凱林，孫偉鵬，孫治中，溫俊茂,吳 偉

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起冠狀動(dòng)脈不同程度的狹窄，進(jìn)一步引發(fā)心絞痛和心肌梗死等一系列臨床表現(xiàn)的疾病。其中血黏度在冠心病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程中起重要作用[1]。當(dāng)前,中藥的血液流變學(xué)研究一部分是病程發(fā)展監(jiān)測、藥物評(píng)價(jià)、療效判定等,另一部分是改善血液流變性的藥物研究、發(fā)現(xiàn)新藥,研究藥物作用規(guī)律等方面[2-3]。通心絡(luò)膠囊是應(yīng)用中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說治療心腦血管疾病的具有益氣活血、通絡(luò)止痛功效的中藥復(fù)方制劑[4]。本研究將全面收集通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病血液流變學(xué)改變的文獻(xiàn)和相關(guān)數(shù)據(jù)，通過系統(tǒng)綜述和Meta分析方法，綜合評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病血液流變學(xué)的影響，為臨床用藥提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)。檢索時(shí)間為從能收集到文獻(xiàn)的最初發(fā)表時(shí)間到2017年6月。英文檢索表達(dá)式為((Hemorheology) AND Tongxinluo capsule) AND ((Coronary heart disease) OR Coronary Diseases) OR Disease, Coronary) OR Diseases, Coronary) OR Coronary Heart Disease) OR Coronary Heart Diseases) OR Disease, Coronary Heart) OR Diseases, Coronary Heart) OR Heart Disease, Coronary) OR Heart Diseases, Coronary))。中文檢索詞為“冠心病、心絞痛、胸痹、心痛及真心痛、通心絡(luò)膠囊、血液流變學(xué)”。由2名研究者獨(dú)立檢索并閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，如果存在不同意見參考第三名研究者意見，討論后意見達(dá)成一致。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：RCTs 文獻(xiàn)；冠心病患者；通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病患者血液流變學(xué)影響的中文文獻(xiàn), 提供足夠可供 Meta分析的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；研究未涉及通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病患者血液流變學(xué)影響的相關(guān)文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；未能提供足夠可供 Meta 分析的數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取

根據(jù)事先設(shè)計(jì)的表格，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立操作，若存在爭議則通過討論或第三方仲裁解決。提取資料包括方法學(xué)、研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)例數(shù)、研究期間失訪例數(shù)及其原因、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果等，如資料不全則與原文作者聯(lián)系。對(duì)于涉及多組研究的RCT則只提取與本研究相關(guān)數(shù)據(jù)。如納入研究結(jié)局指標(biāo)的計(jì)量單位不同，則換算為統(tǒng)一單位。在進(jìn)行 Meta 分析時(shí)，對(duì)于每項(xiàng)臨床研究必須有治療效應(yīng) (即治療前后測量指標(biāo)差值的均數(shù))及其標(biāo)準(zhǔn)差，研究未給出連續(xù)性變量差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具jadad評(píng)分，總分7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[ 5-7]

采用 Revman5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度為合并統(tǒng)計(jì)量,計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差為合并統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)計(jì)算 95 %可信區(qū)間, 檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。首先將納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn), 同質(zhì)性較好的研究(P>0 .05)采用固定效應(yīng)模型, 有異質(zhì)性(P<0.05)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，最后給出森林圖，并繪制倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫初檢相關(guān)文獻(xiàn)共284篇，中文數(shù)據(jù)庫283篇，英文數(shù)據(jù)庫1篇。其中CNKI 202篇，VIP 51篇，萬方 30篇，PubMed 1篇。閱讀題目和摘要初篩排除224篇，剩余60篇可能納入研究，下載全文復(fù)篩剔除50篇，其中剔除重復(fù)文獻(xiàn)15篇，最終納入定量合成Meta分析文獻(xiàn)10篇[8-17]共981例患者。

2.2 納入研究基本特征

表1顯示，納入的10篇文獻(xiàn)均為期刊論文，發(fā)表時(shí)間為1990～2017年，研究病例均來自中國。共納入981例樣本量，其中試驗(yàn)組519例，對(duì)照組462例。Jadad評(píng)分為1～4分，多數(shù)文章Jadad評(píng)分為2分質(zhì)量偏低。納入10篇RCT的基本特征描述。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征比較

注：①總有效率；②血液流變學(xué)指標(biāo)；③心電圖變化；④血脂變化

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2顯示，納入的10 篇文獻(xiàn)均為單中心研究，研究目的描述清晰，測量結(jié)果客觀，均明確報(bào)告了主要結(jié)局。

2.4 通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病患者血液流變學(xué)影響的Meta分析

2.4.1 總有效率 圖1顯示，共有8篇文獻(xiàn)[8,10-15,17]研究總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性(χ2=6.49,P=0.48)，I2=94%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示, 總有效率[OR=2.54, 95%cl(1.71，3.79)], Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療組總有效率明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=4.60,P<0.00001)。

表2 試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)估比較

圖1 總有效率森林圖

2.4.2 高切全血黏度 圖2顯示，共有4篇文獻(xiàn)[8-10,15]研究高切全血黏度，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性[(χ2=53.30,P<0.00001)，I2=94%],故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示, 高切變速率下全血黏度[WMD=-1.68, 95%cl(-2.49，-0.87)],表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)高切全血黏度的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=4.07,P<0.0001)。

圖2 高切全血黏度森林圖

圖3 低切全血黏度森林圖

圖4 血漿黏度森林圖

圖5 纖維蛋白原森林圖

圖6 紅細(xì)胞比容森林圖

2.4.3 低切全血黏度 圖3顯示，共有4篇文獻(xiàn)[8-10,15]研究低切全血黏度,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性(χ2=162.02,P<0.0001),I2=98%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示, 低切變速率下全血黏度 [WMD=-2.63, 95%cl(-4.97, -0.29)], 表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)低切全血黏度的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=2.20,P=0.03)。

2.4.4 血漿黏度 圖4顯示，共有8篇文獻(xiàn)[8-11,13,15-17]研究血漿黏度，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性(χ2=24678.69,P<0.00001),I2=100%,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示, 血漿黏度[WMD=-1.96, 95%cl(-3.12, -0.79),表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)血漿黏度的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=3.28,P=0.001)。

2.4.5 纖維蛋白原 圖5顯示，共有6篇文獻(xiàn)[8-11,15-16]研究纖維蛋白原,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性(χ2=162.02,P<0.00001),I2=19%, 故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,纖維蛋白原[WMD=-20.71, 95%cl(-0.87,-0.55)],表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)纖維蛋白原的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=8.78,P<0.00001)。

2.4.6 紅細(xì)胞比容 圖6顯示，共有4篇文獻(xiàn)[8-9,16-17]研究紅細(xì)胞比容,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性(χ2=2.42,P<0.00001),I2=0%, 故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,纖維蛋白原[WMD=-2.38, 9 5%cl(-3.09,-1.67)],表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)纖維蛋白原的療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(Z=6.56,P<0.00001)。

2.5 亞組分析

圖7 亞組血漿黏度森林圖

圖8 亞組纖維蛋白原森林圖

圖7、8顯示，按療程亞組分析結(jié)果顯示，療程<1個(gè)月，血漿黏度[WMD=-2.97, 95%cl(-5.32, -0.62)，(χ2=24244.41,P<0.00001)，I2=100%，Z=2.48,P=0.01]。纖維蛋白原[WMD=-0.67, 9 5%cl(-0.83,-0.51), χ2=3.64,P=0.30,I2=18%，Z=8.35,P<0.00001]。1個(gè)月≤療程≤2個(gè)月，血漿黏度 WMD=-0.55, 95%cl(-0.68, -0.42)，Z=8.24,P<0.00001；療程>2個(gè)月，血漿黏度 WMD 為-0.10, 95%cl(-0.18, -0.01)，(χ2=9.80,P=0.002)，I2=90%，Z=2.15,P=0.03。纖維蛋白原WMD=-0.77, 95%CI(-1.01,-0.53), χ2=2.06,P=0.15,I2=52%，Z=6.39,P<0.00001。

2.6 發(fā)表偏倚

圖9～11顯示，漏斗圖兩邊基本對(duì)稱，無明顯異常點(diǎn)，因此判斷發(fā)表偏倚較小。 Begg’ test 結(jié)果顯示，Pr>|z|=0.536>0.1，且各點(diǎn)在中間水平線兩側(cè)均勻分布，均位于95%CI內(nèi)，結(jié)果表明無發(fā)表偏倚。Egger’ test中t=1.43，P=0.204>0.1，95%CI為-1.65～6.26，包含0在內(nèi)，結(jié)果也顯示無發(fā)表偏倚。

圖9 總有效率漏斗圖

圖10 總有效率漏斗圖

圖11 總有效率漏斗圖

2.7 安全性評(píng)價(jià)

納入的10個(gè)研究中，有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)[9-10,13-16]，其中有4篇[8,11-12,17]文章未具體報(bào)道治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)，均可出現(xiàn)輕度胃區(qū)不適等癥狀。5篇[9-10,13,15-16]文章具體報(bào)道治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)，其中治療組的發(fā)生率為2.27%(11/485)，對(duì)照組2.89% (14/485)，不良反應(yīng)較輕微，患者較容易耐受。

3 討論

近年來冠心病發(fā)病率逐年升高，成為人類健康的重要威脅之一。大量臨床資料表明,冠心病患者大多有血液流變學(xué)異常、血黏度增高的特點(diǎn), 而血黏度增高則提示血漿蛋白凝聚能力增強(qiáng), 從而易形成血栓等病變[18]，所以基本治療中需要抗凝處理。目前臨床常用的是阿司匹林、硝酸酯類藥物以及抗血小板、抗凝類藥物，但是隨著化學(xué)藥物使用計(jì)量與療程的增加，其不良反應(yīng)受到醫(yī)患雙方越來越多的關(guān)注[9]。通心絡(luò)膠囊是由多種中藥成分組成的新型純中成藥制劑,具有益氣活血、通絡(luò)止痛及改善血液流變學(xué)之功效[19]。

本研究收集了國內(nèi)外有關(guān)通心絡(luò)膠囊對(duì)血液流變學(xué)影響的文獻(xiàn)，共納入文獻(xiàn)10篇，981例樣本量，其中使用通心絡(luò)治療的有519例，常規(guī)療法462例。針對(duì)總有效率及高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞比容5個(gè)血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，并對(duì)血漿黏度與纖維蛋白原以療程為區(qū)別進(jìn)行了亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)療法相比較，通心絡(luò)膠囊治療組總有效率明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，高切變速率下全血黏度更低,低切全血黏度也是更低。在血漿黏度方面通心絡(luò)膠囊療效優(yōu)于對(duì)照組，降低血漿黏稠度，對(duì)于改善血液循環(huán)十分重要。

纖維蛋白原是纖維蛋白前體，是參與凝血的重要物質(zhì)。纖維蛋白原的減少對(duì)血栓的預(yù)防意義重大。按療程亞組分析，療程從不足1個(gè)月到2個(gè)月以上，通心絡(luò)治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，且2個(gè)月以上的療程差異更為明顯。但由于亞組分析中2個(gè)月的組數(shù)量不足，所以降低纖維蛋白療效是否隨著療程增加而提高有待進(jìn)一步研究。

單獨(dú)使用通心絡(luò)膠囊或是在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加服通心絡(luò)膠囊，對(duì)血液流變學(xué)有明顯的改善作用，尤其是對(duì)減少纖維蛋白原的效果更為顯著。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，需謹(jǐn)慎考慮此結(jié)論，希望未來有更多高質(zhì)量、大樣本的試驗(yàn)支持和更新此證據(jù)。