蔡銀河，魯 可，孫偉鵬，吳智兵

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣州 510405)

偏頭痛(migraine)是臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，全球發(fā)病率高達(dá)14.7%，呈周期性發(fā)作的偏側(cè)搏動(dòng)性頭痛，常因情緒激動(dòng)、勞倦、女性經(jīng)期等因素誘發(fā)，嚴(yán)重影響患者的工作和學(xué)習(xí)，重者可導(dǎo)致患者罹患抑郁癥或焦慮癥[1-2]?，F(xiàn)階段偏頭痛沒有完全治愈的措施，鈣通道阻滯劑常用于偏頭痛間歇期的預(yù)防性用藥，其中氟桂利嗪廣泛應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防治療，效果確切，雖然不良反應(yīng)較其他偏頭痛治療藥物少，但依然有惡心嘔吐、頭暈失眠等副作用，并有1%～8%的患者可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象[3]。因此，在保證療效的基礎(chǔ)上，探討最安全、最大限度地預(yù)防并緩解偏頭痛及其伴隨癥狀的預(yù)防性治療方法是當(dāng)前的熱點(diǎn)問題[4]。天麻鉤藤飲能平肝潛陽(yáng)、補(bǔ)益肝腎，廣泛應(yīng)用于偏頭痛的治療，在緩解疼痛和遠(yuǎn)期療效中均有顯著表現(xiàn)，且不良反應(yīng)少。但單個(gè)研究存在質(zhì)量較低、樣本量偏小等問題，難以有效評(píng)價(jià)天麻鉤藤飲治療偏頭痛的療效及安全性。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預(yù)防性治療偏頭痛的療效及安全性，為臨床實(shí)踐提供可信度。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS(Participants: 研究對(duì)象；Intervention：干預(yù)措施；Control:對(duì)照；Outcome：結(jié)局指標(biāo)；Study design：研究類型)原則，納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象基線為偏頭痛患者，有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)1998年及2004年擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)等，不限性別、年齡、病程和種族；干預(yù)措施為單純天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛，有明確的劑量和療程；對(duì)照組為單純鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療偏頭痛，有明確的劑量和療程；結(jié)局指標(biāo)為總有效率和不良反應(yīng)；研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)，不論采取盲法與否僅限中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床研究文獻(xiàn)，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道等；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不全且混亂的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CBM。文獻(xiàn)檢索僅限于中英文，英文檢索詞為Migraine和tianma gouteng yin 或tianma gouteng tang或 tianma gouteng decoction或TGY，中文檢索詞為(天麻鉤藤飲OR天麻鉤藤顆粒OR天麻鉤藤湯)AND偏頭痛，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2017年4月9日。

1.3 資料提取

按照PRISMA流程圖，由2位研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并相互核對(duì)，有異議的文獻(xiàn)則與第三位研究人員協(xié)商討論解決。用事先設(shè)計(jì)的EXCEL資料提取表提取信息，內(nèi)容包括納入研究的基本信息(包括作者和發(fā)表時(shí)間等)，研究對(duì)象的基本情況(性別、平均年齡、平均病程)，試驗(yàn)和對(duì)照組方法(2組的樣本量、療程及治療方法)，總有效率和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究方法學(xué)信息。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配是否隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(包括干預(yù)前基線水平是否一致，有無(wú)退出/失訪的報(bào)道和理由，是否進(jìn)行了ITT意向分析)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果(對(duì)死亡等安全性問題、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道)和其他偏移來源(包括基線不平衡，試驗(yàn)提前終止等)，每項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析，用TSA v0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析(TSA)[6]。在總有效率的Meta分析中，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)合并其統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量分別給出95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05，I2≤50%則按固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.05，I2>50% 則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過亞組分析探討研究特征(鈣通道阻滯劑種類及劑量的不同、患者有無(wú)中醫(yī)辨證、療程長(zhǎng)短及隨訪時(shí)間)對(duì)總有效率的影響，并分析產(chǎn)生異致性的原因。采用Egger和Begg檢驗(yàn)檢測(cè)發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚，采用非參數(shù)剪補(bǔ)法估計(jì)發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。隨后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)序貫分析(TSA)，最后對(duì)研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)作一般描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1顯示，共檢出相關(guān)文獻(xiàn)共270篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)255篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)15篇。其中CNKI 112篇，VIP 41篇，CBM 44篇，萬(wàn)方 58篇，PubMed 0篇，The Cochrane Library 15篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)125篇，閱讀題目和摘要初篩排除124篇，剩余21篇可能納入研究，下載全文復(fù)篩剔除11篇，最終納入定量合成Meta分析的文獻(xiàn)10篇[7-16]，共900例患者。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究試驗(yàn)的基本特征

表1顯示，最終納入10篇[7-16]符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)，包括期刊論文9篇[7-12,14-16]，會(huì)議論文1篇[13]，且都是中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2008～2016年，所有病例均來自中國(guó)。共納入900例樣本量，其中試驗(yàn)組492例，對(duì)照組408例。對(duì)照組6篇文獻(xiàn)[7-12]使用氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛，療程2～4周；4篇文獻(xiàn)[13-16]使用尼莫地平治療偏頭痛，療程3～8周。有4篇文獻(xiàn)[8、10、14-15]研究對(duì)象經(jīng)中醫(yī)辨證屬肝陽(yáng)上亢型偏頭痛，其余文獻(xiàn)未進(jìn)行中醫(yī)辨證。有3篇文獻(xiàn)[11-12、14]報(bào)告了不良反應(yīng)。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

①隨機(jī)序列的生成及分配隱藏方法：納入的10篇文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”但都未描述具體的隨機(jī)方法，同時(shí)所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏；盲法的應(yīng)用：納入研究均未交代是否使用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：7個(gè)納入文獻(xiàn)[7-10、12-14]報(bào)告療程結(jié)束后進(jìn)行了隨訪，但未具體報(bào)告脫落人數(shù)和理由，其余研究未記錄；選擇性報(bào)告偏倚及其他偏移來源，1項(xiàng)研究[11]可能存在選擇性報(bào)告偏倚，其余研究均無(wú)選擇性報(bào)告偏倚；所有文獻(xiàn)均無(wú)有其他偏倚來源。

表1 納入研究試驗(yàn)的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 單純應(yīng)用天麻鉤藤飲與偏頭痛治療總有效率風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

2.4 單純天麻鉤藤飲對(duì)比鈣通道阻滯劑治療偏頭痛總有效率的Meta分析

圖2顯示，共有10個(gè)研究[7-16]納入分析，共900例樣本量，研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.706)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示與鈣通道阻滯劑比較，天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛的總有效率增加31%[RR=1.31，95%CI(1.22，1.40)，P<0.001]。

2.5 亞組分析

表3顯示，以鈣通道阻滯劑種類及劑量的不同、療程長(zhǎng)短、隨訪時(shí)間、患者有無(wú)中醫(yī)辨證4個(gè)特征進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，天麻鉤藤飲在除120 mg/d尼莫地平亞組和5周療程亞組的其他亞組中總有效率均有增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。每個(gè)亞組分析都各有10個(gè)研究[7-16]納入分析，共900例樣本量，研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.706)，并采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，應(yīng)用天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛在5 mg/d氟桂利嗪膠囊亞組[8-9]中存在異質(zhì)性(I2>50%)，其余亞組不存在異質(zhì)性(I2≤50%)。

表3 天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑相比預(yù)防性治療偏頭痛亞組分析的結(jié)果

注：PZ值為統(tǒng)計(jì)學(xué)P值，PI值為異質(zhì)性P值，PD值為亞組差異P值；-為無(wú)此項(xiàng)數(shù)值。

2.5.1 按鈣通道阻滯劑種類及劑量亞組分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛對(duì)比5 mg/d[8-9]、10 mg/d[7、10-12]氟桂利嗪膠囊或60 mg/d尼莫地平[14-16]總有效率均有增加(P<0.0001)，其中，對(duì)比5 mg/d氟桂利嗪膠囊治療的效果最佳[RR=1.382(1.157,1.650)，P<0.001]。但當(dāng)對(duì)照組為120 mg/d尼莫地平[13]時(shí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5.2 按療程(周)亞組分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛在除5周療程[13]外治療總有效率均有增加(PZ<0.05)，其中以3周療程[9、14]總有效率增加的幅度最高[RR=1.480(1.228,1.785)，Pz<0.001]。同時(shí)，療程為8周[15-16]時(shí)，總有效率增加最少[RR=1.210(1.061,1.379)，P<0.05]?？梢姡徽摨煶涕L(zhǎng)短，天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛的療效均優(yōu)于鈣通道阻滯劑，但長(zhǎng)療程的總有效率增加幅度較短療程的少，提示天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛的療效可能存在耐受現(xiàn)象。

2.5.3 按隨訪時(shí)間長(zhǎng)短亞組分析結(jié)果 在遠(yuǎn)期療效(隨訪時(shí)間大于6個(gè)月)[7、9-10、12-14]的Meta分析中，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛的總有效率增加34%[RR=1.335(1.220,1.461)，Pz<0.001]。在短期療效(隨訪時(shí)間不足6個(gè)月)[8、11、15-16]中，單純天麻鉤藤飲總有效率增加27%(RR=1.266(1.143,1.403)，Pz<0.001)。可見，不論遠(yuǎn)期療效還是近期療效，單純天麻鉤藤飲的療效均優(yōu)于鈣通道阻滯劑，又以遠(yuǎn)期療效最佳。

2.5.4 按患者有無(wú)中醫(yī)辨證亞組分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，單純天麻鉤藤飲治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛患者[8、10、14-15]和未經(jīng)辨證的患者[7、9、11-13、16]治療總有效率均有增加(Pz<0.001)，其中對(duì)未經(jīng)辨證的偏頭痛患者[9、14]療效增加幅度較高[RR=1.333，(1.213,1.464)，Pz<0.001]。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

圖3、4顯示，天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預(yù)防性治療偏頭痛的Egger檢驗(yàn)(P=0.074>0.05)和Begg檢驗(yàn)(P=0.05)存在發(fā)表偏倚，且漏斗圖對(duì)稱性較差，Egger檢驗(yàn)圖截距為4.22(1.68,6.76)，斜率為-0.20。剪補(bǔ)法合并效應(yīng)RR=1.279[95%CI(1.198，1.365)]，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示此Meta分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。對(duì)納入的研究逐個(gè)剔除進(jìn)行敏感性分析后，剔除前后結(jié)果變化不大，未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明整個(gè)研究結(jié)果較為可信。

圖3 單純天麻鉤藤飲對(duì)比鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療偏頭痛發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 單純天麻鉤藤飲對(duì)比鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療偏頭痛Egger檢驗(yàn)結(jié)果

圖5 天麻鉤藤飲對(duì)比鈣通道阻滯劑預(yù)防性治療偏頭痛總有效率的試驗(yàn)序貫分析

2.7 試驗(yàn)序貫分析

設(shè)定I類錯(cuò)誤概率為α=0.05，II類錯(cuò)誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值(required information size，RIS)對(duì)總有效率進(jìn)行序貫分析。根據(jù)天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預(yù)防性治療偏頭痛總有效率的Meta分析結(jié)果顯示，合并相對(duì)危險(xiǎn)度減少率-31%，對(duì)照組陽(yáng)性事件發(fā)生率70.59%。對(duì)10項(xiàng)研究進(jìn)行序貫分析如圖5所示，累計(jì)的Z值(Z-curve)在納入第1個(gè)研究[12]后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖未達(dá)到RIS但不需更多的試驗(yàn)證明，提前得到肯定的結(jié)論。之后納入的研究均穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，進(jìn)一步說明天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛能有效提高總有效率。

2.8 不良反應(yīng)

納入的10個(gè)研究中，有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)[11-12、14]。其中祝華君等[12]研究中治療組和對(duì)照組都未見不良反應(yīng)。楊琦先等[11]、王彥芹等[14]研究中均報(bào)道了治療組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要為血壓下降3例,血糖升高1例以及面部一過性潮紅1例。可見治療組不良反應(yīng)較輕微，患者較容易耐受，發(fā)生率為3.1%(5/161)。王彥芹等[14]研究中報(bào)道了對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為2例血壓下降，3例頭痛加重，1例皮膚刺痛，1例胃腸道出血，2例血糖升高，對(duì)照組不良反應(yīng)較嚴(yán)重，可使病情加重而不易耐受，發(fā)生率為7.5%(9/120)。結(jié)果顯示，應(yīng)用天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛不良反應(yīng)比西藥少，耐受性好。

3 討論

偏頭痛也叫偏頭風(fēng)，多發(fā)于25～55歲的人群，約有6%～8%的男性和16%～18%的女性患有偏頭痛[17]。中醫(yī)認(rèn)為其病因不過外感和內(nèi)傷兩種，且病多兼風(fēng)、痰、瘀。頭為諸陽(yáng)之會(huì)，六腑清陽(yáng)之氣，皆上注于頭，因此外感六淫邪氣上犯顛頂而阻遏清陽(yáng)，內(nèi)傷諸疾則致氣血逆亂、痰瘀互結(jié)[18]。天麻鉤藤飲具有清熱平肝、潛陽(yáng)息風(fēng)之效，而現(xiàn)代藥理研究表明其能加快腦血流流速并降低阻力，對(duì)腦血流量有良性調(diào)整作用，調(diào)節(jié)血管彈性[10、19]。臨床上，天麻鉤藤飲以其療效顯著、副作用少、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)被廣泛用于偏頭痛的治療[15]。

Meta分析結(jié)果表明，與鈣通道阻滯劑比較，天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛總有效率增加31%，試驗(yàn)序貫分析(TSA)進(jìn)一步說明，天麻鉤藤飲能提高預(yù)防性治療偏頭痛的總有效率。亞組分析結(jié)果顯示，一是應(yīng)用天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛在除120 mg/d尼莫地平亞組和5周療程亞組的其他亞組中均增加了總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；二是應(yīng)用天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛在療程為3周時(shí)的總有效率最高，在療程為8周時(shí)總有效率最低(P<0.05)，提示天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛療效可能存在耐受現(xiàn)象；三是應(yīng)用天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛具有較好的長(zhǎng)期療效；四是天麻鉤藤飲預(yù)防性治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的總有效率較沒有辨證的患者療效較低。這些都為天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛的療效優(yōu)勢(shì)提供了理論依據(jù)。但與此優(yōu)勢(shì)并存的一些問題也在系統(tǒng)評(píng)價(jià)過程中凸顯出來。

首先，各研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，原因可能是偏頭痛作為一種反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，患者入院時(shí)間分散，難以進(jìn)行統(tǒng)一的隨機(jī)分組和設(shè)計(jì)盲法，且中藥湯劑與鈣通道阻滯劑的差異也容易造成盲法的破壞；同時(shí)，各研究的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)不一，中醫(yī)證型、鈣通道阻滯劑、療程和隨訪時(shí)間等因素的不同又可能造成發(fā)表偏倚；其次，從理論或臨床實(shí)踐出發(fā)，天麻鉤藤飲更適用于肝陽(yáng)上亢型偏頭痛患者，對(duì)于其他證型的療效如何尚不得知，而現(xiàn)有研究并未區(qū)分其對(duì)不同中醫(yī)證型的治療療效。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲治療偏頭痛的療效可能存在耐受現(xiàn)象，且其對(duì)肝陽(yáng)上亢患者的療效較未經(jīng)辨證的患者低，因此難免對(duì)臨床決策產(chǎn)生影響甚至誤導(dǎo)；再次，眾多研究集中于天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑相比的療效優(yōu)勢(shì)，并未分析不同療法的經(jīng)濟(jì)因素。偏頭痛作為一種慢性疾病，若長(zhǎng)期服用西藥經(jīng)濟(jì)花費(fèi)不菲，而中醫(yī)藥以簡(jiǎn)便效廉為特色，此經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)同樣不可忽視；最后在電子檢索中發(fā)現(xiàn)，雖然檢出文獻(xiàn)有200多篇，但最終納入文獻(xiàn)的數(shù)量少且都是中文文獻(xiàn)，有關(guān)天麻鉤藤飲治療偏頭痛的英文文獻(xiàn)極其罕見。這可能是由于檢索詞不夠具體造成了過度檢索；同時(shí)檢索語(yǔ)言限制為中英文，可能造成了其他語(yǔ)言的漏檢所引起的。

綜上所述，天麻鉤藤飲預(yù)防性治療偏頭痛的療效優(yōu)于鈣通道阻滯劑，可作為偏頭痛患者長(zhǎng)期預(yù)防性治療的重要手段之一，具有較好的長(zhǎng)期療效，不良反應(yīng)較少。盡可能開展大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)期隨訪的RCT，以期系統(tǒng)評(píng)價(jià)后作為可靠證據(jù)已進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。