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        ??颂婺釋?duì)EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療效果分析

        2018-09-01 08:52:32張軍麗
        安徽醫(yī)藥 2018年9期
        關(guān)鍵詞:???/a>酪氨酸外顯子

        張軍麗

        (河南省安鋼職工總醫(yī)院藥劑科,河南 安陽(yáng) 455000)

        目前,非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)是肺癌中比較嚴(yán)重的一種,占肺癌總數(shù)的80%[1],主要包括鱗癌、腺癌 、大細(xì)胞無(wú)分化癌三大類,死亡率在肺癌中最高,對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物不敏感[1-2]。 隨著科學(xué)的發(fā)展,靶向制劑的誕生為NSCLC的治療開辟了個(gè)體化治療新時(shí)代。鹽酸埃克替尼在國(guó)際上是中國(guó)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)小分子靶向制劑[3-4],通過(guò)對(duì)EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶的抑制來(lái)發(fā)揮作用。本研究探討鹽酸埃克替尼治療確診為EGFR基因突變型NSCLC患者的臨床效果進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1一般資料擇取2014—2015年在河南省安鋼職工總醫(yī)院確診為NSCLC患者的病例資料60例進(jìn)行回顧性分析,經(jīng)EGFR檢測(cè)均為EGFR基因突變型,根據(jù)突變類型分為三組。其中外顯子19缺失患者20例(19缺失組),外顯子21L858R突變患者24例(21突變組),外顯子20T790M突變患者16例(20突變組)。入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)臨床癥狀、病理活檢確診為NSCLC患者;患者治療前未接受化療、放療等相關(guān)治療并且愿意接受??颂婺岬闹委?;均經(jīng)EGFR檢測(cè)為EGFR基因突變型;未合并心、肝、腎、等器官損傷等。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)河南省安鋼職工總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò),患者均知情同意。

        1.2方法

        1.2.1EGFR基因突變檢測(cè)方法 60例患者的腫瘤標(biāo)本使用的試劑盒是Omega公司生產(chǎn)的, DNA模板的質(zhì)量由凝膠電泳法來(lái)檢測(cè)。DNA含量>20 μg·L-1的選入監(jiān)測(cè)(用Eppendorf核酸的定量?jī)x來(lái)監(jiān)測(cè))。用ABI-2800型測(cè)序級(jí)的擴(kuò)增儀對(duì)基因片段進(jìn)行擴(kuò)增,利用ABI2900I-Avant測(cè)序的儀器對(duì)PCR產(chǎn)物來(lái)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

        1.2.2治療方法 60例患者均給予鹽酸??颂婺崦看?25 mg,3次/天, 每4周為1個(gè)療程,直至患者不能耐受或者進(jìn)展時(shí)停止。鹽酸埃克替尼(英文名Icotinib)浙江貝達(dá)有限公司生產(chǎn),批號(hào)20131221。用藥2個(gè)月后評(píng)價(jià)三組患者臨床效果及安全性。

        1.2.3療效評(píng)價(jià) 用藥治療2個(gè)月時(shí)開始評(píng)價(jià)臨床效果,效果有效或穩(wěn)定的患者治療2個(gè)月后進(jìn)行CT或其他影像學(xué)檢查,并評(píng)價(jià)其臨床效果。依據(jù)實(shí)體瘤臨床效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(PECIST 1.1)分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。CR+PR為有效;CR+PR+SD為疾病控制。

        1.2.4隨訪 入選的60例患者均進(jìn)行隨訪,患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期均通過(guò)門診復(fù)查或電話隨訪獲得。最后一次隨訪時(shí)間為2017年2月30日。無(wú)進(jìn)展生存期指患者開始服用埃克替尼至明確疾病有進(jìn)展的時(shí)間??偵嫫谥富颊唛_始服用??颂婺嶂委熤了劳龅臅r(shí)間。

        1.2.5安全性評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)NCI(CTC第3版)規(guī)定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。共分0~Ⅳ 5個(gè)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

        1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀測(cè)資料主要為計(jì)數(shù)資料,采用χ2檢驗(yàn)(一般資料),或秩和檢驗(yàn)(等級(jí)資料)。P<0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1三組一般資料情況分析三組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        2.2三組療效分析20突變組PR、SD例數(shù)均不及19缺失組、21突變組(均P<0.05);20突變組近期有效率為6.25%,疾病控制率為25.00%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為1.8個(gè)月,中位總生存期為12.5個(gè)月,效果均不及19缺失組和21突變組。見表2。

        2.3安全性評(píng)價(jià)三組中最常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心、腹脹,各組大多均為不良反應(yīng)Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí),各組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.324,P=0.912)。見表3。

        表1 三組一般資料情況分析/例

        表2 三組臨床效果分析

        注:與19缺失組、21突變組分別比較,aP<0.05。由于19缺失組和21突變組的患者大多仍存活著,因此本表格19缺失組和21突變組的中位總生存期未填寫數(shù)據(jù),P值也無(wú)具體數(shù)據(jù)

        表3 三組常見不良反應(yīng)分析/例

        3 討論

        EGFR是廣泛分布在人體的組織細(xì)胞膜上面的一種糖蛋白[6],在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá),能在表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)下形成 (同源/異源)二聚體,驅(qū)使細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶磷酸化,使下游的多條信號(hào)通路激活,信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi),調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡及血管形成[7]。其最主要的信號(hào)通路為Akt信號(hào)通路和MARK信號(hào)通路。EGFR基因突變使其活性增強(qiáng),下游通路持續(xù)活化,刺激細(xì)胞增殖,與腫瘤發(fā)生和發(fā)展關(guān)系重大[8]。表皮生長(zhǎng)因子受體基因?qū)儆贓rbB家族中的重要成員,外顯子18~21是EGFR基因的酪氨酸激酶的功能區(qū),主要的特征性突變有:19外顯子缺失,它的改變使EGFR受體的ATP結(jié)合囊角度改變,從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)敏感性增強(qiáng);外顯子21L858R突變,858位的密碼子——亮氨酸被L858R精氨酸代替,增強(qiáng)了A-loop的穩(wěn)定性,使腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI的敏感性增強(qiáng);外顯子20T790M突變,790位的密碼子經(jīng)C-T轉(zhuǎn)換為T790M,使腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs(吉非替尼、??颂婺岬?產(chǎn)生耐藥性。

        ??颂婺崾且环N新型的小分子EGFR酪氨酸激酶的靶向制劑,能與EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,從而阻斷了癌細(xì)胞的增殖、凋亡、血管形成等信號(hào)的傳導(dǎo)。自2011年以來(lái),??颂婺嶂饾u廣泛應(yīng)用于臨床,療效顯著。有很多研究證實(shí),其副作用少而輕微,耐受性好。本文對(duì)不同基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)使用??颂婺嶂委?,結(jié)果顯示,外顯子19缺失、外顯子21L858R突變患者使用??颂婺嵝Ч@著,在PR、SD例數(shù)、近期有效率、疾病控制率、中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位總生存期等方面均優(yōu)于外顯子20T790M突變組(P<0.05)。在鄭蕾等[9]的研究中也有同樣結(jié)論。在本文對(duì)??颂婺岚踩栽u(píng)價(jià)結(jié)果中顯示,無(wú)論是外顯子19缺失、外顯子21L858R突變組還是外顯子20T790M突變組,其常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、腹脹、惡心等,大多為不良反應(yīng)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí),大部分患者均可耐受。由此顯示??颂婺岵涣挤磻?yīng)相對(duì)輕微,與國(guó)內(nèi)學(xué)者[10-11]的研究一致,證明了??颂婺岬陌踩?。

        綜上所述,埃克替尼在EGFR不同的基因突變的NSCLC治療中,主要對(duì)外顯子19缺失、外顯子2121L858R突變患者效果較好,這類患者治療后在近期有效率、疾病控制率、中位無(wú)進(jìn)展生存期及中位總生存率方面均優(yōu)于20T790M突變患者。由此提示??颂婺嶂委熗庖蜃?0T790M突變患者效果較差。由于本研究樣本量小,仍需進(jìn)行大樣本雙盲研究。另外,最新研究免疫治療在腫瘤的治療中也有了進(jìn)展,是否能用免疫治療用于對(duì)??颂婺崮退幍闹委煟€需繼續(xù)研究。

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