張軍麗

(河南省安鋼職工總醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000)

目前，非小細胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)是肺癌中比較嚴重的一種，占肺癌總數(shù)的80%[1]，主要包括鱗癌、腺癌 、大細胞無分化癌三大類，死亡率在肺癌中最高，對傳統(tǒng)的化療藥物不敏感[1-2]。 隨著科學的發(fā)展，靶向制劑的誕生為NSCLC的治療開辟了個體化治療新時代。鹽酸埃克替尼在國際上是中國有自主知識產權小分子靶向制劑[3-4]，通過對EGFR為靶點的酪氨酸激酶的抑制來發(fā)揮作用。本研究探討鹽酸?？颂婺嶂委煷_診為EGFR基因突變型NSCLC患者的臨床效果進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料擇取2014—2015年在河南省安鋼職工總醫(yī)院確診為NSCLC患者的病例資料60例進行回顧性分析，經EGFR檢測均為EGFR基因突變型，根據(jù)突變類型分為三組。其中外顯子19缺失患者20例(19缺失組)，外顯子21L858R突變患者24例(21突變組)，外顯子20T790M突變患者16例(20突變組)。入選標準：根據(jù)臨床癥狀、病理活檢確診為NSCLC患者；患者治療前未接受化療、放療等相關治療并且愿意接受?？颂婺岬闹委?；均經EGFR檢測為EGFR基因突變型；未合并心、肝、腎、等器官損傷等。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經河南省安鋼職工總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1EGFR基因突變檢測方法 60例患者的腫瘤標本使用的試劑盒是Omega公司生產的， DNA模板的質量由凝膠電泳法來檢測。DNA含量>20 μg·L-1的選入監(jiān)測(用Eppendorf核酸的定量儀來監(jiān)測)。用ABI-2800型測序級的擴增儀對基因片段進行擴增，利用ABI2900I-Avant測序的儀器對PCR產物來進行監(jiān)測。

1.2.2治療方法 60例患者均給予鹽酸?？颂婺崦看?25 mg，3次/天， 每4周為1個療程，直至患者不能耐受或者進展時停止。鹽酸?？颂婺?英文名Icotinib)浙江貝達有限公司生產，批號20131221。用藥2個月后評價三組患者臨床效果及安全性。

1.2.3療效評價 用藥治療2個月時開始評價臨床效果，效果有效或穩(wěn)定的患者治療2個月后進行CT或其他影像學檢查，并評價其臨床效果。依據(jù)實體瘤臨床效果的評價標準1.1(PECIST 1.1)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。CR+PR為有效；CR+PR+SD為疾病控制。

1.2.4隨訪 入選的60例患者均進行隨訪，患者中位無進展生存期和中位總生存期均通過門診復查或電話隨訪獲得。最后一次隨訪時間為2017年2月30日。無進展生存期指患者開始服用?？颂婺嶂撩鞔_疾病有進展的時間。總生存期指患者開始服用?？颂婺嶂委熤了劳龅臅r間。

1.2.5安全性評價 根據(jù)美國NCI(CTC第3版)規(guī)定的不良反應評價標準[5]。共分0～Ⅳ 5個等級標準。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 15.0系統(tǒng)軟件進行數(shù)據(jù)分析。觀測資料主要為計數(shù)資料，采用χ2檢驗(一般資料)，或秩和檢驗(等級資料)。P<0.05示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1三組一般資料情況分析三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2三組療效分析20突變組PR、SD例數(shù)均不及19缺失組、21突變組(均P<0.05)；20突變組近期有效率為6.25%，疾病控制率為25.00%，中位無進展生存期為1.8個月，中位總生存期為12.5個月，效果均不及19缺失組和21突變組。見表2。

2.3安全性評價三組中最常見的不良反應為皮疹、腹瀉、惡心、腹脹，各組大多均為不良反應Ⅰ級和Ⅱ級，各組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.324,P=0.912)。見表3。

表1 三組一般資料情況分析/例

表2 三組臨床效果分析

注：與19缺失組、21突變組分別比較，aP<0.05。由于19缺失組和21突變組的患者大多仍存活著，因此本表格19缺失組和21突變組的中位總生存期未填寫數(shù)據(jù)，P值也無具體數(shù)據(jù)

表3 三組常見不良反應分析/例

3 討論

EGFR是廣泛分布在人體的組織細胞膜上面的一種糖蛋白[6]，在非小細胞肺癌中高表達，能在表皮生長因子誘導下形成 (同源/異源)二聚體，驅使細胞內的酪氨酸激酶磷酸化，使下游的多條信號通路激活，信號傳至細胞內，調控腫瘤細胞的增殖、轉移、凋亡及血管形成[7]。其最主要的信號通路為Akt信號通路和MARK信號通路。EGFR基因突變使其活性增強，下游通路持續(xù)活化，刺激細胞增殖，與腫瘤發(fā)生和發(fā)展關系重大[8]。表皮生長因子受體基因屬于ErbB家族中的重要成員，外顯子18～21是EGFR基因的酪氨酸激酶的功能區(qū)，主要的特征性突變有：19外顯子缺失，它的改變使EGFR受體的ATP結合囊角度改變，從而使腫瘤細胞對酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)敏感性增強；外顯子21L858R突變，858位的密碼子——亮氨酸被L858R精氨酸代替，增強了A-loop的穩(wěn)定性，使腫瘤細胞對EGFR-TKI的敏感性增強；外顯子20T790M突變，790位的密碼子經C-T轉換為T790M，使腫瘤細胞對EGFR-TKIs(吉非替尼、?？颂婺岬?產生耐藥性。

?？颂婺崾且环N新型的小分子EGFR酪氨酸激酶的靶向制劑，能與EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)競爭性結合，從而阻斷了癌細胞的增殖、凋亡、血管形成等信號的傳導。自2011年以來，埃克替尼逐漸廣泛應用于臨床，療效顯著。有很多研究證實，其副作用少而輕微，耐受性好。本文對不同基因突變的非小細胞肺癌患者同時使用?？颂婺嶂委?，結果顯示，外顯子19缺失、外顯子21L858R突變患者使用?？颂婺嵝Ч@著，在PR、SD例數(shù)、近期有效率、疾病控制率、中位無進展生存期、中位總生存期等方面均優(yōu)于外顯子20T790M突變組(P<0.05)。在鄭蕾等[9]的研究中也有同樣結論。在本文對?？颂婺岚踩栽u價結果中顯示，無論是外顯子19缺失、外顯子21L858R突變組還是外顯子20T790M突變組，其常見的不良反應為皮疹、腹瀉、腹脹、惡心等，大多為不良反應Ⅰ級或Ⅱ級，大部分患者均可耐受。由此顯示埃克替尼不良反應相對輕微，與國內學者[10-11]的研究一致，證明了?？颂婺岬陌踩浴?/p>

綜上所述，埃克替尼在EGFR不同的基因突變的NSCLC治療中，主要對外顯子19缺失、外顯子2121L858R突變患者效果較好，這類患者治療后在近期有效率、疾病控制率、中位無進展生存期及中位總生存率方面均優(yōu)于20T790M突變患者。由此提示?？颂婺嶂委熗庖蜃?0T790M突變患者效果較差。由于本研究樣本量小，仍需進行大樣本雙盲研究。另外，最新研究免疫治療在腫瘤的治療中也有了進展，是否能用免疫治療用于對?？颂婺崮退幍闹委煟€需繼續(xù)研究。