王曉明，郭平，殷劍， 錢希銘

(1.無錫市第九人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214062；2.無錫市第八人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種好發(fā)于成年女性，早期以肝內(nèi)小膽管炎性損傷為主要病變的一種自身免疫性肝病。目前的臨床診斷主要根據(jù)抗線粒體抗體(AMA)、堿性磷酸酶(ALP)及病理穿刺，但是病理穿刺患者往往不愿意做，而PBC中存在一定比例AMA陰性患者，因此給臨床診斷帶來了一定的困難，急需發(fā)現(xiàn)新的診斷指標(biāo)用于臨床診斷。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)的改變?cè)诙喾N疾病的預(yù)后判斷和臨床診斷中具有重要的應(yīng)用價(jià)值[1]。Fan等[2]和Huang等[3]分別評(píng)價(jià)了原發(fā)性肝癌患者化療后的NLR變化，發(fā)現(xiàn)治療前NLR的水平在療效判斷方面具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。但是關(guān)于NLR在PBC中的診斷和預(yù)后判斷價(jià)值目前尚不明確，本研究擬就此進(jìn)行深入探討。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇無錫市第九人民醫(yī)院及無錫市第八人民醫(yī)院門診及住院的PBC初次確診患者28例，年齡(57.1±6.3)歲，其中男12例，女16例。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)為[4]：(1)ALP持續(xù)升高超過6個(gè)月；(2)AMA陽性；(3)肝組織病理發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)炎性浸潤或小膽管破壞。滿足以上三項(xiàng)中的任意兩項(xiàng)即可診斷為PBC。排除其他自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝炎患者；疾病對(duì)照組選擇慢性乙型肝炎患者(CHB)50例，年齡(54.3±7.5)歲，其中男21例，女29例，慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]。正常對(duì)照組(HC)為健康體檢者39例，年齡(56.2±6.8)歲，其中男15例，女24例。本研究經(jīng)無錫市第九人民醫(yī)院和無錫市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情同意。

1.2檢測方法患者初次就診清晨取空腹靜脈血，EDTA-K3抗凝，希森美康(XT-1800i)血細(xì)胞分析儀測定紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、紅細(xì)胞平均分布寬度(RDW)、血小板平均分布寬度(PDW)；生化檢測：4 000 r·min-1離心5 min，收集血清，奧林巴斯AU-640全自動(dòng)生化分析儀按照試劑盒說明書分別測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)的水平。

2 結(jié)果

2.1各組患者基本資料各組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如表1所示：PBC組與對(duì)照組比較NLR、RDW、PDW、ALT、AST、GGT、ALP均顯著升高(P<0.001)；PBC組與CHB組比較NLR顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，ALP和GGT也高于CHB組(P值分別為<0.001和0.008)，而ALT和AST較CHB組則顯著降低(P值分別為0.001、0.009)。

表1 各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：A、B、C為各組NLR與RDW分析結(jié)果；D、E、F為各組TBIL與ALT相關(guān)性分析結(jié)果；G、H、I為各組TBIL與AST相關(guān)性分析結(jié)果

圖1各組NLR與RDW、TBIL與ALT和AST相關(guān)性結(jié)果

2.2NLR與各指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果將NLR與各組指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果如圖1所示：PBC組NLR與RDW呈顯著正相關(guān)(r=0.50，P=0.007)，與CHB組和HC組均無顯著相關(guān)性(CHB：r=0.068，P=0.640； HC：r=-0.070，P=0.673)。PBC組TBIL與ALT、AST呈顯著正相關(guān)關(guān)系(ALT：r=0.567，P=0.002； AST：r=0.609，P=0.001)； CHB組TBIL與ALT呈正相關(guān)(r=0.294，P=0.038)，與AST無顯著相關(guān)性(r=0.273，P=0.055)；HC組TBIL與ALT、AST均無明顯相關(guān)(ALT：r=-0.092，P=0.578； AST：r=-0.084，P=0.611)。各組NLR與其他血液及生化指標(biāo)之間均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

2.3ROC曲線分析結(jié)果利用ROC曲線分析NLR在PBC、CHB中的診斷價(jià)值，以及鑒別診斷意義。結(jié)果如圖2所示：NLR在PBC-HC組的曲線下面積為AUC(95%CI)=0.760 (0.636～0.883)，P<0.001；CHB-HC組的曲線下面積為AUC(95%CI)=0.608(0.490～0.726)，P=0.082；PBC-CHB組曲線下面積為AUC(95%CI)=0.680 (0.547～0.813)，P=0.009。

3 討論

通過分析各組患者外周血血常規(guī)和肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)PBC組NLR較CHB組顯著升高，而且PBC組NLR與RDW呈正相關(guān)關(guān)系，但是CHB組無此相關(guān)性。眾多研究表明NLR是腫瘤、心血管疾病、感染等疾病的獨(dú)立預(yù)后判斷指標(biāo)[6-7]。NLR在PBC組的升高可能說明其與PBC的炎癥微環(huán)境存在相關(guān)性。PBC是一種以自身免疫炎性反應(yīng)為主要病理改變的自身免疫性肝炎[8]?；颊吒蝺?nèi)匯管區(qū)出現(xiàn)大量的單個(gè)核細(xì)胞浸潤，這些細(xì)胞中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的具體比值目前并不十分清楚，但是我們推測外周血NLR可能與PBC的炎性反應(yīng)存在相關(guān)性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)NLR與RDW存在顯著正相關(guān)關(guān)系。研究已經(jīng)證明PBC患者中RDW與Mayo危險(xiǎn)評(píng)分存在顯著正相關(guān)關(guān)系，說明RDW與PBC疾病的嚴(yán)重程度具有明顯的相關(guān)性[9]。由此可見，NLR同樣具有對(duì)PBC疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估的潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖2 各組患者NLR的ROC曲線分析結(jié)果

對(duì)于PBC患者而言，其病理改變?cè)缙跒樾∧懝苎仔云茐某霈F(xiàn)膽汁淤積，隨著病程的進(jìn)展出現(xiàn)橋接樣壞死，最終出現(xiàn)纖維化和肝硬化，因此患者ALP和GGT會(huì)有明顯的升高[10]。本研究發(fā)現(xiàn)PBC患者ALP和GGT較CHB組均升高，且高于HC組，這說明PBC患者的膽汁淤積情況較病毒性肝炎明顯加劇。但是我們沒有發(fā)現(xiàn)NLR與ALP和GGT存在相關(guān)性，這說明NLR與PBC患者膽汁淤積的情況并無明顯的聯(lián)系，但是否與其他病理改變存在相關(guān)性我們無法判斷，需要進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

ROC曲線分析結(jié)果表明NLR在PBC的診斷中具有明顯的應(yīng)用價(jià)值，而且在PBC和CHB的鑒別診斷中似乎也有一定的意義，但是在CHB中沒有明顯的診斷意義。PBC是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)免疫損傷的自身免疫性肝病，近年來研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等均在患者肝內(nèi)病理損傷過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)或直接的破壞作用[11]。我們的研究發(fā)現(xiàn)NLR升高，但是主要表現(xiàn)為外周中性粒細(xì)胞的升高和淋巴細(xì)胞總數(shù)的下降，這可能與PBC是一種器官特異性自身免疫病有關(guān)，但確切的機(jī)制并不明確。