尹 霞 吳繼雄 高德鴻 嚴(yán) 安

急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）屬于急性冠狀動脈綜合征中病情較為嚴(yán)重的一類，具有發(fā)病急促、病死率高、預(yù)后效果欠佳的特點(diǎn)[1]。隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，AMI發(fā)病率和患者人口基數(shù)快速增加，給醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者自身帶來了沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。臨床上常用抗血小板藥物氯吡格雷、阿司匹林等藥物對于AMI的療效也較為確切，可以廣泛用于全身循環(huán)系統(tǒng)障礙的疾病預(yù)防和治療，長期服藥可以通過抑制血小板的聚集實(shí)現(xiàn)對AMI的二級預(yù)防，但是也有研究表明，長期服用氯吡格雷對胃部有一定影響[2,4]。氯吡格雷對消化系統(tǒng)的黏膜無直接損害作用，但是其能通過抑制血小板釋放來阻礙胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞的增生，延緩潰瘍的修復(fù)。AMI患者往往存在應(yīng)激性潰瘍的并發(fā)癥，加之抗血小板藥物的綜合影響，往往容易誘發(fā)患者消化道的出血。因此，AMI患者的抗栓治療和消化道出血的控制是存在一定矛盾的，關(guān)鍵點(diǎn)在于抗栓、止血、抗酸之間的平衡[4-6]。有研究表明，胃部pH環(huán)境是消化系統(tǒng)止血的基礎(chǔ)和重要前提，當(dāng)胃部pH持續(xù)高于6.0時，血小板功能會被明顯激活，其所形成的血栓也不易被胃酸所消化，可以顯著降低消化系統(tǒng)再出血的發(fā)生風(fēng)險。泮托拉唑鈉為臨床上常用的強(qiáng)效胃酸抑制劑，其能選擇性作用胃黏膜，高效抑制氫鉀離子ATP酶，顯著抑制胃酸的釋放，保護(hù)胃黏膜免受自身消化作用的副性影響[7-10]。本研究利用藥物的協(xié)同作用，嘗試在泮托拉唑鈉靜脈滴注進(jìn)行抑酸止血的基礎(chǔ)上，聯(lián)合發(fā)揮氯吡格雷的止血和抗栓作用，分析該種聯(lián)合用藥方式對患者的具體治療作用。

對象與方法

一、一般資料

納入2014年4月～2016年9月在漢川市人民醫(yī)院住院治療的93例急性心肌梗死伴發(fā)消化道出血患者。按入院順序隨機(jī)分為空白對照組、條件對照組、實(shí)驗(yàn)組，各31例。三組性別、冠脈病變支數(shù)、年齡、BMI值等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。三組患者均衡性較好，具有可比性。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性心肌梗死的判斷參照《急性心肌梗死診斷和治療指南》[3]；消化道出血的判斷則參照《消化道出血的鑒別診斷與治療》[4]。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

無高血壓、糖尿病、腎功能不全疾病；無血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙或出血傾向的患者；無復(fù)合型消化性潰瘍、腫瘤和痔瘡；患者年齡55～65歲。本研究獲漢川市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

急性心肌梗死再發(fā)病例；心臟或消化系統(tǒng)接受過外科手術(shù)；近期服用過PPI或胃黏膜保護(hù)劑等藥物；血小板低于1.0×1011/L患者；對實(shí)驗(yàn)用藥存在過敏史和不良反應(yīng)。

三、治療方法

三組患者均進(jìn)行急性心肌梗死的基礎(chǔ)治療，包括急性期的處理（鎮(zhèn)靜止痛、藥物治療、再灌注治療），同時采取二級預(yù)防措施（飲食習(xí)慣和生活習(xí)慣的改變），針對消化道出血癥狀采取不同的預(yù)防和治療措施。

表1三組基本情況比較

1.空白對照組

靜脈滴注泮托拉唑鈉 （75 mg）和生理鹽水配伍溶液，1次/d。

2.條件對照組

靜脈滴注泮托拉唑鈉 （75 mg）和木糖醇的配伍溶液，1次/d。

3.實(shí)驗(yàn)組

靜脈滴注泮托拉唑鈉（75 mg），同時口服氯吡格雷片劑，1次/d。

四、觀察指標(biāo)

1.消化系統(tǒng)出血癥狀改善情況

根據(jù)患者具體的臨床表現(xiàn)（嘔血、便血、腹痛情況）和檢查結(jié)果結(jié)果（糞隱血實(shí)驗(yàn)陽性、胃鏡檢查胃部和十二指腸處于潰瘍活動期）進(jìn)行評定。顯效：嘔吐和便血癥狀消失，生命體征平穩(wěn)，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性）；有效：臨床癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查部分陰性；無效：癥狀未改善。

2.PGE2含量

于患者入院治療期間，治療前、第1天、第3天、第7天分別取靜脈血標(biāo)本共進(jìn)行四次檢測。

3.癥狀和體征緩解時間

記錄患者消化道出血、腹痛、反酸燒心停止時間。

五、統(tǒng)計(jì)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSSl8.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以x±s表示，多組比較采用方差分析；同一指標(biāo)多個時點(diǎn)重復(fù)測量，采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較行SNK-q檢驗(yàn)。無序分類資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級分類資料采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

結(jié) 果

一、三組消化系統(tǒng)出血癥狀改善情況

實(shí)驗(yàn)組消化系統(tǒng)出血癥狀改善程度明顯優(yōu)于空白對照組條件對照組（P均＜0.014）；而空白對照組和條件對照組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.014）；見表2。

注：三組消化系統(tǒng)出血癥狀改善程度比較，H＝24.546，P＝0.000；空白對照組與條件對照組比較，Z＝-1.993，P＝0.046 （＞0.014）；空白對照組與實(shí)驗(yàn)組比較，Z＝-4.465，P＝0.000；條件對照組與實(shí)驗(yàn)組比較，Z＝-3.459，P＝0.000

二、三組PGE2含量比較（表3）

三組PGE2含量的重復(fù)測量方差分析，Mauchly“球?qū)ΨQ”檢驗(yàn)，P ＜ 0.001，使用 Greenhouse-Geisser（G-G）法的“球?qū)ΨQ”系數(shù)進(jìn)行校正。三組PGE2含量存在明顯差異 （F＝22.480，P＜0.001），說明不同組患者PGE2含量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同時點(diǎn)存在明顯差異（F＝64.121，P＜0.001），說明時間因素對PGE2含量的影響明顯。時間與分組之間存在交互作用（F ＝33.410，P ＜0.001），說明患者 PGE2含量隨時間改變的速度不一致。

三、三組癥狀和體征緩解時間的比較

三組消化道出血停止時間存在顯著差異（P＜0.001），實(shí)驗(yàn)組＜條件對照組＜空白對照組，兩兩比較均存在顯著差異（P均＜0.001）。三組腹痛消失時間存在顯著差異（P＜0.001），實(shí)驗(yàn)組＜條件對照組＜空白對照組，兩兩比較均存在顯著差異（P均 ＜0.01）。 三組反酸燒心消失時間存在顯著差異 （P＜0.001），實(shí)驗(yàn)組＜條件對照組＜空白對照組，兩兩比較均存在顯著差異（P均＜0.001）。見表4。

表3三組不同時點(diǎn)PGE2含量 ±s，ng/mL）

表3三組不同時點(diǎn)PGE2含量 ±s，ng/mL）

注：*實(shí)驗(yàn)組比較，P＜0.001

組別 n 治療前 第1天 第3天 第7天空白對照組 31 186.92±17.85 175.03±19.23* 172.08±21.07* 164.89±23.46*條件對照組 31 187.30±16.99 171.08±12.44* 168.80±12.54* 155.45±15.67*實(shí)驗(yàn)組 31 187.05±16.42 154.32±10.08 141.25±10.01 139.09±23.38 F值 - 0.004 17.957 38.015 11.804 P值 - 0.996 0.000 0.000 0.000

表4三組癥狀和體征緩解時間的比較 ±s，d）

表4三組癥狀和體征緩解時間的比較 ±s，d）

注：*與實(shí)驗(yàn)組比較，P<0.001；#與條件對照組比較，P<0.01

組別 n 消化道出血停止 腹痛消失 反酸燒心消失空白對照組 31 2.04±0.42*# 4.27±1.28*# 3.95±0.79*#條件對照組 31 1.73±0.15* 3.55±0.41* 3.01±0.66*實(shí)驗(yàn)組 31 1.12±0.11 2.39±0.36 2.41±0.43 F值 - 96.570 43.218 45.023 P值 - 0.000 0.000 0.000

討 論

急性心肌梗死是臨床急診科常見的一種危重癥，其治療的關(guān)鍵是及時開通梗死部位相關(guān)的動脈通道，藥物治療的主要原理是抗血栓治療[12]。但是AMI患者由于機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，胃黏膜的局部微循環(huán)不能滿足正常生理需求，造成黏膜發(fā)生急迫性缺血和缺氧，氫離子任意彌散引發(fā)消化系統(tǒng)血管和黏膜屏障的嚴(yán)重?fù)p害[13]。因此，消化系統(tǒng)出血是抗栓治療過程中不可回避、最為常見的非心源性并發(fā)癥。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，聯(lián)合用藥提升臨床療效的相關(guān)研究日益增多，比如泮托拉唑鈉聯(lián)合和木糖醇用于AMI患者，被證明治療消化道出血的療效優(yōu)越[14]。易永郁指出，泮托拉唑鈉具有抑酸專一性強(qiáng)、耐酸能力好的特點(diǎn)，而木糖醇聯(lián)合用藥可以對患者實(shí)現(xiàn)代謝功能的同時保護(hù)胃黏膜，該配伍用藥方法可以提高臨床有效率[8]。

本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組消化系統(tǒng)出血癥狀改善程度明顯優(yōu)于高于空白對照組和條件對照組。美國心臟學(xué)會和美國胃腸病學(xué)會曾于2008年聯(lián)合發(fā)表《減少抗血小板藥物和NSAIDS的消化道出血風(fēng)險專家共識》，提出AMI患者抗栓治療的同時可以服用PPIs（質(zhì)子泵抑制劑），AMI治療的基礎(chǔ)依然是抗栓，即便氯吡格雷藥物本身會阻礙血管生長因子的釋放，從而延緩潰瘍恢復(fù)速度，存在增加消化道出血的風(fēng)險。我們依靠泮托拉唑鈉來對抗或預(yù)防消化道的功能紊亂，改善胃腸道微循環(huán)的障礙[15-17]。而實(shí)驗(yàn)組患者相比條件對照組中泮托拉唑鈉、木糖醇的組合方式，其療效更佳，具體原因值得進(jìn)一步深入研究。同時，趙亞男[13]的相關(guān)研究指出，奧美拉唑雖然可以降低氯吡格雷藥物對血小板受體的抑制效果，但是奧美拉唑和氯吡格雷聯(lián)合使用不存在相互影響的情況。同時，AMI患者短期應(yīng)用氯吡格雷不會增加外科手術(shù)主要不良心血管事件（major adversecardiac event,MACE）的發(fā)生率。因此，該兩種藥物要達(dá)到預(yù)期臨床療效，最關(guān)鍵是把握用藥劑量和方式的把控。

一般來說，AMI患者若沒有發(fā)生消化系統(tǒng)出血，是不需要停用氯吡格雷藥物的，若是患者已經(jīng)發(fā)生反酸、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀，則需要適當(dāng)降低氯吡格雷的用藥劑量，而不能瞬間中斷，否則會極大提升動脈血栓風(fēng)險，使AMI病情進(jìn)一步惡化和復(fù)雜。與此同時，提升泮托拉唑鈉用藥劑量可以預(yù)防消化系統(tǒng)出血的發(fā)生[14,17]。研究發(fā)現(xiàn)，三組PGE2含量的重復(fù)測量方差分析，三組PGE2含量存在差別，說明不同治療方案對患者PGE2產(chǎn)生了顯著影響。同時，不同時點(diǎn)PGE2含量存在差別，說明時間因素對PGE2含量有一定影響。而時間與分組之間存在交互作用，正向交互還是負(fù)向交互則需進(jìn)一步深入研究加以驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)組血清中PGE2含量的顯著降低表明胃黏膜修復(fù)狀態(tài)較好，一方面，PGE2有促進(jìn)胃部碳酸氫鹽的分泌功能，不利于氫離子的彌散。另外，PGE2引發(fā)的內(nèi)臟血管劇烈擴(kuò)張會增加消化道的出血量和出血風(fēng)險[12,18]。三組消化道出血停止時間、腹痛消失時間、反酸燒心消失時間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組癥狀消失時間最短，而空白對照組患者癥狀消失時間最長，這與患者消化道出血或滲血病情的改善有關(guān)。

綜上所述，AMI患者若沒有發(fā)生消化系統(tǒng)出血可以單純性使用氯吡格雷進(jìn)行抗血栓治療，但若已經(jīng)發(fā)生消化道的出血，聯(lián)合靜脈滴注泮托拉唑鈉聯(lián)合口服氯吡格雷治療AMI仍然是有效的，其療效確切而顯著，但關(guān)鍵點(diǎn)是用藥劑量的控制、調(diào)整及具體使用方法。