劉鑫斌 陳 超 胡 琛

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是一類(lèi)起源于胃腸道間葉組織的常見(jiàn)消化道腫瘤，占胃腸道腫瘤的1%～3%，多數(shù)發(fā)生在胃及小腸，少數(shù)在結(jié)直腸，腸系膜、發(fā)生于網(wǎng)膜及腹腔者較為罕見(jiàn)[1]。病理及免疫組化c-kit、CD117、CD34表達(dá)陽(yáng)性與胃腸道肌間神經(jīng)叢周?chē)腃ajal間質(zhì)細(xì)胞類(lèi)似。及早診斷、手術(shù)、靶向治療等可提高GIST患者的生存率，但是目前國(guó)內(nèi)外研究均為國(guó)家、省級(jí)臨床病理資料，地區(qū)的研究文獻(xiàn)較少，難以反映不同人種和不同區(qū)域GIST的流行病學(xué)及治療情況[2]。本研究通過(guò)對(duì)惠州市7家公立醫(yī)院GIST術(shù)后患者的臨床資料及隨訪進(jìn)行回顧性調(diào)查，旨在了解GIST患者的臨床病理特征、預(yù)后情況，并探討預(yù)后影響的相關(guān)因素。

資料與方法

一、臨床資料

收集惠州市7家公立醫(yī)院（惠州市中心人民醫(yī)院、惠州市第一人民醫(yī)院、惠州市第三人民醫(yī)院、惠州市第六人民醫(yī)院、博羅縣人民醫(yī)院、惠東縣人民醫(yī)院、龍門(mén)縣人民醫(yī)院）2005年10月至2010年10月期間收治的GIST患者的臨床病理學(xué)資料，所有患者病理學(xué)檢查均為惡性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷為GIST或基因檢測(cè)符合GIST；②患者接受手術(shù)治療；③臨床病理資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)患有其他惡性腫瘤；②復(fù)發(fā)性GIST；③圍手術(shù)期死亡；④病理診斷不明確、病案資料不全或首次隨訪失訪；⑤其他重要器官功能不全者。本研究共納入病例165例，其中男106例，女59例，年齡21～85歲，平均年齡（56.31±12.78）歲，腫瘤原發(fā)部位：胃69例，小腸65例，結(jié)直腸11例，胃腸道外（腹膜、系膜）20例。初診時(shí)伴轉(zhuǎn)移的患者18例，其中單純脾臟轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移9例，肝臟合并肺、胰腺、脾臟或骨等臟器轉(zhuǎn)移8例。63例Fletcher分級(jí)為中高危險(xiǎn)度的患者口服甲磺酸伊馬替尼（IM）治療，400 mg/d，根據(jù)病情用藥時(shí)間為15～60周。

二、病理診斷

手術(shù)切除的標(biāo)本均進(jìn)行病理檢查和免疫組化檢查，病理檢驗(yàn)師采用專(zhuān)業(yè)工具測(cè)量腫瘤的最大直徑，若腫瘤形態(tài)不規(guī)則，取多個(gè)直徑的平均值，免疫組化指標(biāo)包括 S-100、CD117、CD34、SMA， 在顯微鏡下觀察腫瘤的核分裂像，根據(jù)腫瘤直徑、核分裂像、腫瘤原發(fā)部位，依據(jù)Fletcher分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）評(píng)估胃腸道間質(zhì)瘤的危險(xiǎn)度[3]。

表1 Fletcher分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

三、隨訪方法

生存時(shí)間：患者手術(shù)治療開(kāi)始直到死亡（或末次隨訪時(shí)間包括中途失訪的患者）；隨訪截止時(shí)間：2017年6月30日；隨訪方式：門(mén)診復(fù)查或查詢伊馬替尼全球患者援助項(xiàng)目（GIPAP）網(wǎng)站、醫(yī)保患者數(shù)據(jù)庫(kù)和上門(mén)檢查等方式對(duì)入組病例進(jìn)行隨訪，本研究剔除因其他疾病死亡的患者。

四、統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；影響因素分析采用Cox多因素模型分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GIST患者臨床表現(xiàn)分析

GIST患者主要有血便、腹痛、腹脹等臨床表現(xiàn)，其中血便 102例（61.82%），腹痛 117例（70.91%），腹脹141例（85.45%），不同腫瘤部位GIST患者臨床表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2

表2不同腫瘤部位GIST患者臨床表現(xiàn)比較 [n（%）]

二、GIST患者臨床病理特征分析

腫瘤直徑 ＜2 cm 11例（6.67%），2～5 cm 55例（33.33%），5.1～ 10 cm 53 例 （32.12%），＞ 10 cm 46例 （27.87%）。 核分裂像/50HFP：≤5個(gè) 138例（83.64%），6～10個(gè) 15例 （9.09%）， ＞10個(gè) 12例（7.27%）。 CD117陽(yáng)性 155例（93.94%），CD34陽(yáng)性132 例（80.00%），SMA 陽(yáng)性 65例（39.39%），S-100陽(yáng)性13例（7.88%）。胃腸道外間質(zhì)瘤患者的腫瘤直徑＞10 cm 12例，胃間質(zhì)瘤的腫瘤直徑最??；結(jié)直腸間質(zhì)瘤Fletcher分級(jí)最高，不同腫瘤部位GIST患者腫瘤直徑、Fletcher分級(jí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表 3、圖 1、圖 2。

表3不同腫瘤部位GIST患者臨床病理特征比較 （n）

圖1病理標(biāo)本在低倍鏡下顯示（HE×200）

圖2病理標(biāo)本在高倍鏡下顯示（HE×400）

三、GIST治療后隨訪及預(yù)后影響因素分析

成功隨訪151例（91.52%）患者，其中復(fù)診隨訪36例，電話隨訪98例，家訪17例。隨訪患者6例死于其他疾病，4例死于其他事件（自殺、車(chē)禍），患者的 1、3、5 年 生 存 率 分 別 為 89.95%、72.02% 和66.98%，平均生存時(shí)間為（23.37±1.51）月。單因素分析顯示，年齡、Fletcher分級(jí)、口服IM為GIST患者生存率的影響因素。將年齡、Fletcher分級(jí)、口服IM作為可能因素進(jìn)行Cox多因素模型分析，結(jié)果顯示，年齡、Fletcher分級(jí)、口服IM治療均是GIST患者生存率獨(dú)立影響因素，其中年齡、Fletcher分級(jí)是危險(xiǎn)因素，口服IM治療是保護(hù)因素。見(jiàn)圖3、表4、表 5。

圖3 165例GIST患者累計(jì)生存率分析

表4 GIST患者生存率影響因素的單因素分析 （n）

表5 GIST患者生存率影響因素Cox多因素模型分析

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是發(fā)生在胃腸道的間葉源性腫瘤，在臨床上較為常見(jiàn)，主要起源于間質(zhì)干細(xì)胞及cajar細(xì)胞，50歲以上的人群發(fā)病率較高，且男性的發(fā)病率高于女性[4]。以往對(duì)于GIST臨床病理特征和預(yù)后較多，但對(duì)區(qū)域性的GIST流行病學(xué)研究較少，因此本研究旨在探討分析區(qū)域多中心GIST患者的臨床病理特征、預(yù)后情況及相關(guān)因素。本研究參與單位醫(yī)院是惠州市7家公立大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，收集的GIST患者資料能很好地代表惠州市居民GIST的發(fā)病情況及治療情況。既往研究表明，胃間質(zhì)瘤常見(jiàn)的病理類(lèi)型為梭形細(xì)胞，上皮細(xì)胞和混合細(xì)胞型居少，消化道的任何部位均可以發(fā)生，其中胃部作為常見(jiàn)占到65%左右，其次是小腸約占25%，結(jié)直腸占5%[5]。本研究顯示，胃間質(zhì)瘤的原發(fā)部位有胃79例，小腸65例，結(jié)直腸11例，與上述結(jié)果基本一致。

GIST臨床癥狀不典型，可表現(xiàn)為血便、腹痛、腹脹等。本研究顯示，血便102例（61.82%），腹痛117例（70.91%），腹脹 141例（85.45%），不同腫瘤部位GIST患者臨床表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），證實(shí)GIST患者的臨床癥狀不典型，但是GIST極易轉(zhuǎn)移到骨、肝、肺等臟器。

本研究顯示，GIST直徑2～5 cm最多，占比＞50%，原發(fā)部位多在胃、小腸，結(jié)直腸較少，不同腫瘤部位GIST患者腫瘤直徑差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。12例胃腸道外間質(zhì)瘤患者的腫瘤直徑＞10 cm，而胃間質(zhì)瘤的腫瘤直徑最小，但腫瘤直徑的大小不是影響GIST患者生存的主要因素。

Cox多因素模型分析顯示，胃間質(zhì)瘤Fletcher分級(jí)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，F(xiàn)letcher分級(jí)越高，患者的生存時(shí)間越短，提示Fletcher分級(jí)可以作為評(píng)估GIST患者預(yù)后的重要指標(biāo)，Cox多因素模型分析中腫瘤部位、直徑不是影響GIST患者預(yù)后的影響因素，因此腫瘤部位、直徑尚不能作為判斷GIST患者預(yù)后的指標(biāo)。Cichoz-Lach等[4]學(xué)者研究顯示，間質(zhì)瘤直徑小于2 cm，核分裂數(shù)較高，即便是手術(shù)切除后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率均很高，不利于患者的預(yù)后。

臨床上GIST的診斷需要病理形態(tài)學(xué)和免疫組化相結(jié)合。CD117是C-kit的基因產(chǎn)物[6-7]，在GIST患者陽(yáng)性率最高，可作為診斷GIST的敏感性和特異性指標(biāo)；S-100在GIST患者中陽(yáng)性率最低，呈散在局灶陽(yáng)性，可與神經(jīng)鞘瘤中的彌漫陽(yáng)性表達(dá)進(jìn)行鑒別；SMA在GIST患者中陽(yáng)性率為35%左右，可與平滑肌瘤中的彌漫表達(dá)進(jìn)行鑒別；CD34在GIST患者中陽(yáng)性率高達(dá)80%以上，在骨髓造血干細(xì)胞等組織中，是干細(xì)胞的抗原標(biāo)記物[8]，提示GIST與間質(zhì)干細(xì)胞有著密聯(lián)系密切，因此可以輔助診斷GIST。本研究結(jié)果顯示，雖然免疫組化驗(yàn)查CD117、CD34、SMA及 S-100的陽(yáng)性率分別為 93.94%、80.00%、39.39%及7.88%，但Cox多因素模型分析顯示上述陽(yáng)性結(jié)果均不是GIST患者預(yù)后的影響因素，只能作為GIST的臨床診斷指標(biāo)。

C-kit酪氨酸激酶的活化促進(jìn)GIST細(xì)胞的生長(zhǎng)，IM能夠有效抑制腫瘤酪氨酸激酶的活性，C-kit介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，殺死腫瘤細(xì)胞[9]。國(guó)內(nèi)研究顯示，GIST患者手術(shù)后口服IM可降低轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率[10]，Cox多因素模型分析口服IM治療是GIST患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，術(shù)后口服IM治療可延長(zhǎng)患者的生存周期。

綜上所述，胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床表現(xiàn)為血便、腹痛、腹脹，S-100、CD117、CD34、SMA 可作為

討 論

臨床診斷GIST的常用指標(biāo)，F(xiàn)letcher分級(jí)評(píng)估患者預(yù)后，口服IM靶向治療延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。